医院呼吸科何梅李飞
张XX，女，78岁，农民
首次入院日期：-11-14
主诉：间断胸闷、气短1个月。
现病史：
年10月下旬出现胸闷、气短，吸入刺激性气味症状加重。伴轻微咳嗽，无咳痰、胸痛、消瘦、盗汗、乏力、午后低热。精神、食欲好，体重未下降。医院检查胸部CT，发现右侧胸壁处可见多发不规则结节影，年11月14日入住我院。
既往史：
高血压、冠心病病史10余年，平素口服“美托洛尔片12.5mg/次，贝尼地平2mg/日”，血压控制尚可。
体格检查：
体温36.2C°，血压/63mmHg，身高cm，体重65kg。
神志清楚，言语流利，全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇无发绀，右下肺呼吸音较左肺略低，双肺底深吸气末可闻及少许湿性啰音。
-11-25胸部CT检查：右肺下叶近肺门处占位，恶性可能；右侧胸腔积液，右侧胸膜多发结节、右肺上叶、左肺下叶结节，转移不除外。
随后行右侧胸腔穿刺置管术：胸水见腺样排列的瘤细胞，倾向腺癌。
胸水EGFR基因检测（ARMS法）：19外显子缺失突变。
诊断：
右肺腺癌（T1N1M1a）IV期；右肺门淋巴结转移、右侧胸膜转移；EGFR（19外显子缺失突变）；冠心病；高血压1级。
用药方案：口服吉非替尼mgqd
开始治疗时间：-12-11
PFS：3个月
疗效评价：
-12-24胸部CT示：右肺下叶近肺门处占位，恶性病变。右侧胸腔积液。右侧胸膜多发结节，双肺多发结节，转移可能。
-03-11复查胸部CT提示病灶进展。
用药方案：厄洛替尼mgqd
开始治疗时间：-03
PFS：17个月
疗效评价：
-04-03胸部CT示：
-06出现乏力、鼻部皮肤溃烂等并发症，口服米诺环素症状缓解。
-09-22胸部CT病灶较-08-07略有增大。提示病灶缓慢进展。
用药方案：厄洛替尼（mgqd）+重组人血管内皮抑制素（15mgqd，14天为1个周期，共使用3个周期）
开始治疗时间：-10
疗效评价：患者自诉有轻松感，右肩部不适及乏力消失。
-12下旬使用第4周期重组人血管内皮抑制素，期间患者自感胸闷、气短再次渐进性加重，故停用重组人血管内皮抑制素。
首次血液检测：
血液标医院，TM检测（-），无法换用AZD。
-01-12于我院复查胸部CT发现双肺多发转移，近胸膜处原发病灶较前增大，且胸腔积液增加，但引流胸腔积液未找到癌细胞，留置胸腔引流管期间继发胸壁感染，给予抗感染治疗后胸壁感染控制。建议化疗，患者家属担心副反应不能耐受，不接受化疗。
-01-25胸部CT检查：右肺下叶占位治疗后改变。右侧胸膜多发转移（与-01-12相比，病变继续变大）。右肺中叶内侧段部分肺不张。右肺上叶结节。右侧包裹性胸腔积液（与-01-12相比积液减少）。
第二次血液检测：
-02初复查血液标本进行二代测序，结果回报EGFR，TM、ALK、cMET基因均为阴性。
由于患者家属不愿接受化疗，医院请吴一龙教授会诊后认定无临床实验组可以参加，再次建议培美曲塞单药化疗。
-02下旬患者再次出现右侧肩背部酸胀不适。故-03-07停用厄洛替尼。
用药方案：培美曲塞单药化疗，化疗期间患者未出现白细胞下降等毒副作用。
开始治疗时间：-03-10
PFS：5个月
疗效评价：
-03-09胸部CT-培美曲塞化疗前
右肺下叶占位治疗后改变。右侧胸膜多发转移（与-01-25相比，病变略增大）。右肺中叶内侧段部分肺不张。右肺上叶结节。右侧胸腔积液（与-01-25相比，积液明显减少）。
化疗1个周期结束后患者右肩部酸胀不适症状明显改善，无明显恶心、呕吐及食欲下降等消化道症状。随后接受第2~5周期培美曲塞化疗。
-07-13胸部CT检查-培美曲塞化疗中：
-08中旬患者白细胞持续偏低，2.8~3.5×/L,皮下注射重组粒细胞集落刺激因子疗效不佳。患者一般状况尚好，大便次数增多，多为稀便或糊状便，体重无明显下降。随即停用第6周期化疗。
用药方案：厄洛替尼mgqd，维持治疗。
开始治疗时间：-08
疗效评价：
-10月上旬患者右肩部酸胀不适再次出现，无咳嗽、咳痰、胸闷、气短症状。
用药方案：阿帕替尼mgqd
开始治疗时间：-10-26
PFS：7个月
调整剂量：-11-02后将阿帕尼替加量到mgbid，右侧肩背部酸胀不适随后消失。
-11-04动态检测血压期间发现血压上升幅度达~/70~80mmHg，加用降压药物依那普利、硝苯地平缓释片口服，血压下降不理想，逐步减少阿帕替尼剂量至mgqd，血压下降到~/70~80mmHg。
疗效评价：
-11-28胸部CT检查：
-11-29行CT引导下经皮肺穿刺活检（穿刺部位如下图）：少许腺癌，分化中等。由于标本DNA总量太低，无法行基因检测。
-05底因腹胀、便秘与腹泻交替等副作用，患者自行停用阿帕替尼。
-06-13胸部CT检查：右肺下叶占位治疗后改变。右侧胸膜多发转移，与-02-24片比较，右侧胸膜增厚程度稍减轻。
用药方案：PD-1抑制剂Pembrolizumabmg/月，共3个月。
开始治疗时间：-09
疗效评价：
-10-25胸部CT检查，右肺下叶占位治疗后改变。右肺下叶软组织病变；右肺下叶癌性淋巴管炎（与-06-12日片比较右肺下叶为复发病灶）。右侧胸膜多发转移，与前片比较，右侧胸膜增厚程度略增厚。
-11全血dMMR检测：未检查到dMMR。
-12-12胸部CT检查：右肺下叶占位治疗后改变。右肺下叶软组织病变；右肺下叶癌性淋巴管炎（与-10-25日片比较未见明显变化）。右侧胸膜多发转移，较前片明显。
-12-12再次行CT引导下经皮肺穿刺活检（穿刺部位如下图），胸膜浸润性癌，符合转移性肺腺癌。
活检组织加全血基因检测报告显示：TM突变（+）
在等待组织加全血基因检测过程中，于-12-15再次行培美曲塞单药化疗。
用药方案：奥希替尼80mgqd
开始治疗时间：-01
疗效评价：患者随访中
患者治疗策略一览专家点评施敏骅教授
医院呼吸内科主任医师
目前，第一代EGFR-TKI已经获批用于EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗。然而，尽管患者最初对EGFR-TKI治疗敏感，但继发性耐药仍无法避免，成为临床迫切需要解决的问题。针对常见耐药机制TM突变，第三代EGFR-TKI奥希替尼通过AURA系列研究的可靠数据，成为EGFR-TKI耐药后TM突变晚期NSCLC患者二线治疗的标准选择。
本例患者初始基因检测结果显示EGFR19外显子缺失突变，因此，一线选择首先应用吉非替尼治疗，当疾病进展后，又改用厄洛替尼治疗，效果较理想，可能原因是在药物浓度方面，吉非替尼mgqd为最低耐受剂量，而厄洛替尼mgqd是最大耐受剂量。疾病再次进展后，应用一代TKI联合抗血管生成治疗又维持治疗5个月左右。在治疗期间患者也在寻求其他更加有效的治疗方法，分别进行了两次血液标本的基因检测，是TM均显示为阴性。之后患者历经培美曲塞单药化疗5个月，厄洛替尼1.5个月，最终由于不能耐受化疗以及肿瘤已对一代TKI发生耐药，疾病仍在进展。
患者随后尝试使用小分子抗血管生成药物阿帕替尼治疗，并根据患者的症状及出现的高血压等不良反应进行处理，PFS为7个月，治疗结果较为理想，但因不可耐受的不良反应而停止用药。这一治疗过程中，医生结合患者情况及药物主要不良反应，通过严密的监测，反复调整剂量，最终达到一个比较好的治疗结果。
随后患者在没有经过免疫治疗检测（检测肿瘤组织PD-L1免疫组化）的情况下开始使用抗PD-1单抗进行治疗，未取得期望中的疗效。后期检测患者血液标本中dMMR阴性，确认这类患者并不能够从PD-1抑制剂的治疗中获益。患者再次经过组织学活检显示患者EGFRTM突变阳性，应用奥希替尼进行治疗，目前疗效待随访确定，但基于临床研究证据及以往临床实践，我们有理由对奥希替尼的疗效充满期待。目前患者总生存期（OS）已达50个月，是一例从全程精准管理中获益的案例。
此外，奥希替尼继发性耐药机制主要包括CS突变、HER-2扩增、MET扩增、MAPK1扩增、RAS信号通路激活以及NSCLC向SCLC的组织学转换等，其中TM消失亦是奥希替尼耐药的机制，三代EGFR-TKI获得性耐药还没有标准治疗方案，还需要具体的情况采取相应对策。
目前，国内外共识/指南均推荐NSCLC患者都应进行EGFR突变检测，对EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC患者应再次行多基因检测明确TM、MET、HER2等基因的状态。国内外共识/指南均强调对于TKI耐药患者应先行组织活检，血液检测可作为有效补充，但研究提示血浆TM检测假阴性率高于组织检测。建议有条件情况下应根据二次、甚至多次活检，解析多种肺癌驱动基因的敏感/耐药突变动态变化或驱动基因丢失情况，以便为患者选择最合适的个体化治疗方案。
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