摘要：根据晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（版），对临床工作中经常遇到的问题做一下解答。
目录：
◆1.抗血管生成药物的作用机制是什么？
◆2.当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括几大类？
◆3.贝伐珠单抗进入晚期NSCLC的一线治疗了吗？
◆4.是否推荐EGFR抑制剂联合贝伐珠单抗治疗NSCLC？基于的研究是什么？
◆5.恩度可否用于NSCLC的一线治疗？
◆6.贝伐珠单抗是否进入NSCLC的一线维持治疗？
◆7.贝伐珠单抗是否进入NSCLC的二线、三线治疗？
◆8.安罗替尼用于NSCLC的哪线治疗？
◆9.是否推荐贝伐珠单抗用于老年NSCLC患者？
◆10.是否推荐安罗替尼用于老年NSCLC患者？
◆11.是否推荐贝伐珠单抗用于伴脑转移的NSCLC患者？
◆12.是否推荐贝伐珠单抗用于伴有恶性胸腔积液的NSCLC的胸腔内灌注治疗？
◆13.是否推荐恩度用于伴有恶性胸腔积液的NSCLC的胸腔内灌注治疗？
◆14.不良反应管理
◆15.NSCLC抗血管生成药物临床应用注意事项
◆16.推荐贝伐珠单抗用于鳞还是非鳞NSCLC？
正文：
◆1.抗血管生成药物的作用机制是什么？
抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。◆2.当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括几大类？
当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：①靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）的大分子单克隆抗体；②靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI；③重组人血管内皮抑制素。◆3.贝伐珠单抗进入晚期NSCLC的一线治疗了吗？
推荐意见1：
在驱动基因突变阴性、PS0分-1分的晚期NSCLC患者中，推荐贝伐珠单抗联合含铂双药方案作为一线治疗选择[1A]。
◆4.是否推荐EGFR抑制剂联合贝伐珠单抗治疗NSCLC？基于的研究是什么？
推荐意见2：有EGFR敏感突变的晚期非鳞NSCLC患者（含无症状脑转移患者）中，一线可选择使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗[2A]。基于的研究：
II期JO研究纳入例EGFR敏感型突变（19外显子缺失或LR突变阳性）的IIIb期/IV期非鳞NSCLC患者，比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗或单用厄洛替尼的疗效及安全性。年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）大会上发布的最新结果发现，贝伐珠单抗联合治疗组的PFS显著优于单用厄洛替尼组（16.4个月vs9.8个月；HR=0.52，95%CI：0.35-0.76；P=0.,5）；且总体严重不良事件（seriousadverseevent,SAE）无显著组间差异，但贝伐珠单抗联合治疗组的3级及以上AE发生率显著高于厄洛替尼单药组（90.7%vs53.2%），这主要归因于≥3级高血压事件。但绝大部分的高血压事件可通过抗高血压治疗得到控制。年4月发表于《LancetOncology》的III期随机对照临床试验（NEJ研究）旨在进一步确认JO研究的结果。研究纳入例未经治疗的EGFR突变阳性的晚期非鳞NSCLC患者，包括无症状脑转移患者。中位12.4个月随访的分析数据显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组的中位PFS相比单用厄洛替尼组明显延长（16.9个月vs13.3个月，HR=0.，P=0.）。亚组分析发现，19外显子缺失患者的PFS为（16.6个月vs12.4个月；HR=0.69；95%CI：0.41-1.16），LR突变患者PFS为（17.4个月vs13.7个月；HR=0.57；95%CI：0.33-0.97）。安全性方面，≥3级AE发生率在贝伐珠单抗联合治疗组和厄洛替尼单药组分别为88%与46%，联合治疗组最常见的AE是皮疹（88%vs87%），其次分别为腹泻（47%vs41%）、高血压（46%vs10%）、蛋白尿（32%vs5%）、转氨酶升高（27%vs30%）和出血（除外肺动脉高压；23%vs3%）。研究期间未观察到治疗相关的死亡事件。◆5.恩度可否用于NSCLC的一线治疗及一线维持治疗？
推荐意见3：对于驱动基因突变阴性，PS0分-1分的晚期NSCLC患者（包括鳞状NSCLC和非鳞NSCLC），可一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂治疗2个-4个周期[2B]，在可耐受的情况下，可适当延长重组人血管内皮抑制素使用时间[3类]。◆6.贝伐珠单抗是否进入NSCLC的一线维持治疗？
推荐意见4：对于驱动基因突变阴性，PS0分-1分的晚期非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合含铂双药一线治疗后达到缓解或疾病稳定，推荐使用贝伐珠单抗单药维持治疗，直至患者不可耐受或出现疾病进展[1A]。如患者一线使用贝伐珠单抗+铂类+培美曲塞方案，可选择贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病进展[2A]。◆7.贝伐珠单抗是否进入NSCLC的二线、三线治疗？
推荐意见5：既往化疗失败，且未使用过贝伐珠单抗治疗的晚期非鳞NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合多西他赛用于二线及以上治疗[2A]。◆8.安罗替尼用于NSCLC的哪线治疗？
推荐意见6：对于驱动基因突变阴性以及EGFR突变阳性的复发性晚期NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）患者，推荐安罗替尼作为三线及以上治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK突变阳性的患者，应在接受相应的靶向药物治疗后进展且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发后使用安罗替尼[1A]。◆9.是否推荐贝伐珠单抗用于老年NSCLC患者？
推荐意见7：对于晚期老年非鳞NSCLC患者，一线治疗可选择含贝伐珠单抗方案[2A]。
◆10.是否推荐安罗替尼用于老年NSCLC患者？
推荐意见8：对于晚期老年NSCLC患者（年龄70岁），三线治疗可选择安罗替尼[2A]。◆11.是否推荐贝伐珠单抗用于伴脑转移的NSCLC患者？
推荐意见9：对伴脑转移的晚期非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合化疗的疗效和安全性良好，可作为一线选择方案[1A]。◆12.是否推荐贝伐珠单抗用于伴有恶性胸腔积液的NSCLC的胸腔内灌注治疗？
推荐意见10：伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者，可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素[2B]。一项中国研究纳入72例伴发恶性胸腔积液的晚期转移性非鳞NSCLC患者，分析局部胸腔灌注贝伐珠单抗联合顺铂的治疗效果。结果显示，联合治疗组患者的胸腔积液控制率显著高于顺铂单药治疗组（88.33%vs50.00%,P0.05）；胸水中的VEGF水平在治疗后也明显降低（P0.01），降低幅度明显大于单用顺铂组（P0.01）；此外，在VEGF高表达患者中，贝伐珠单抗联合化疗局部灌注治疗的治疗有效率更高（P0.）。治疗过程中患者的耐受性良好[50]。◆13.是否推荐恩度用于伴有恶性胸腔积液的NSCLC的胸腔内灌注治疗？
推荐意见10：伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者，可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素[2B]。年，一项中国前瞻性、随机对照、多中心III期临床研究纳入例伴有中等量以上恶性胸腹腔积液的患者，旨在观察和证实腔内应用重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的有效性和安全性。结果显示，恩度单药组（A组）、顺铂单药组（B组）和恩度联合顺铂组（C组）的ORR分别为48.51%、46.39%和63.00%（P=0.,3），两两比较，C组较A组、B组高（P=0.,9）；对于血性胸腔积液，A组、C组ORR分别为71.42%和88.88%，均显著优于B组的40.00%（P=0.,3）。A组、B组、C组的中位TTP分别为68.d、44.d和69.d（P=0.,1），两两比较，A组、C组的中位TTP均长于B组（P=0.,0,P=0.,6）。安全性方面，A组不良事件发生率显著低于B组（P=0.,5），B组、C组之间差异无统计学意义（P=0.,6）。
◆14.不良反应管理
从临床研究的数据来看，抗血管生成药物用于晚期NSCLC患者治疗期间的不良反应可控，安全性良好。常见的3级及以上不良事件包括高血压、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。值得一提的是，贝伐珠单抗目前已在全球获批7个肿瘤适应证，已有万人群在实际临床中使用过这一药物，临床对其安全性的预控性更高。
◆15.NSCLC抗血管生成药物临床应用注意事项
?了解用药风险因素，规范使用抗血管生成药物是降低不良反应发生风险的重要前提，对于某些特殊人群需要用到抗血管生成药物时建议慎重评估患者风险，必要时请研究者在专科医生参与指导下用药。
?以下因素可能增加出血/咯血风险，使用抗血管生成药物时应慎重：伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC、长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者、原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者、既往具有动脉硬化症病史的患者、具有消化性溃疡的患者等。
?3个月内发生过肺出血/咯血（1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该使用抗血管生成药物治疗。?有动脉血栓栓塞史，房颤、血管支架植入术后或糖尿病的患者，在抗血管治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用抗血管生成药物对此类患者进行治疗时，应该慎重。
?有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成药物时应谨慎。
?重大手术后至少28d之内不应该开始抗血管生成药物治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始。抗血管治疗过程中发生了伤口不愈合等并发症的患者，应该暂停抗血管生成药物治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停抗血管生成药物治疗。?贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采取适当的避孕措施。?建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。抗血管生成药物治疗相关不良事件的临床管理策略见表2。◆16.推荐贝伐珠单抗用于鳞还是非鳞NSCLC？
推荐贝伐珠单抗用于非鳞NSCLC。证据：III期ECOG研究共纳入例复发性或晚期非鳞NSCLC患者。年发表的一项III期随机对照研究（AVAiL研究）进一步支持了贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案一线治疗在欧洲晚期非鳞NSCLC患者中的效果。
贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂/顺铂对晚期NSCLC患者的疗效在两项大型III期研究（Pointbreak研究-非鳞和AVAPERL研究-非鳞）中得到确认。
中国的多中心随机、双盲、安慰剂对照III期BEYOND研究，该研究纳入例局部晚期、转移性或复发性晚期非鳞NSCLC患者。
全球多中心IV期SAiL研究纳入2,例局部晚期、转移性和复发性非鳞NSCLC初治患者，其中有例是中国患者。
最近发表的一项中国真实世界数据研究对例晚期非鳞NSCLC患者的病历资料进行分析，比较一线使用含或不含贝伐珠单抗方案对临床结局的影响。
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