肺栓塞的治疗
秋水编
治疗方案应根据病情严重程度而定，必须迅速准确地对患者进行危险度分层，然后制定相应的治疗策略。PTE严重指数（PESI）及其简化版本（sPESI）
评分标准
急性肺栓塞危险度分层诊疗流程
（一）一般治疗：应监护；绝对卧床；镇痛（用吗啡或杜冷
丁等）。
（二）呼吸循环支持：
1供氧：面罩或气管插管给氧，若用机械通气，建议用低潮气量（7mL/Kg）。
2补液：主张低液体负荷。（补液试验：取平衡盐晶体液ml，于5-10min内经静脉注入。如血压升高而中心静脉压不变，提示血容量不足；如血压不变而中心静脉压升高3～5cm水柱，则提示心功能不全。）
3升压药：低血压或休克者可静脉滴注多巴胺、阿拉明，收缩压应在90mmHg以上。
（三）溶栓治疗：
溶栓治疗可迅速溶解血栓，恢复肺组织灌注，逆转右心衰竭，增加肺毛细血管血容量及降低病死率和复发率。（血流动力学不稳定状态的溶栓流程）合并休克或持续性低血压的急性肺栓塞(高危急性肺栓塞)：急性肺栓塞患者出现休克或持续性低血压时住院期间死亡风险极高，尤其是在入院后数小时。应及时给予血液动力学和呼吸支持。起始抗凝首选静脉普通肝素。直接再灌注治疗是高危急性肺栓塞患者的最佳选择。有溶栓禁忌或溶栓失败伴血液动力学不稳定的患者，可行外科血栓清除术。对全量全身溶栓有禁忌或溶栓失败者，也可行经皮导管介入治疗。（血流动力学稳定状态的溶栓流程）不伴休克或持续性低血压的急性肺栓塞(中危或低危急性肺栓塞)：不推荐常规全身溶栓治疗。皮下注射低分子量肝素或磺达肝癸钠是大多数不伴血液动力学障碍的急性肺栓塞患者治疗的最佳选择，除外合并严重肾功能不全患者。急性肺栓塞确诊后，应采用有效的临床评分评估风险(推荐sPESI)和危险分层。对中危患者，应行超声心动图或CT肺动脉造影评估右心室功能，并进行血肌钙蛋白检测，以进一步危险分层。对中高危患者，应严密监测，以及早发现血液动力学失代偿，一旦出现即启动补救性再灌注治疗。对中低危患者，建议给予抗凝治疗。PESI分级Ⅰ级或Ⅱ级以及sPESI评分为0的低危患者，可考虑早期出院和家庭治疗。
1指征：
（1）大块肺栓塞（超过2个肺叶血管）—此类患者应无一例外；
（2）肺栓伴休克；
（3）原有心肺疾病的次大块肺梗塞引起的循环衰竭。
2禁忌证：
绝对禁忌症：
?出血性卒中；
?6个月内缺血性卒中；
?中枢神经系统损伤或肿瘤；
?近3周内重大外伤、手术或头部损伤；
?1个月内消化道出血；
?已知的出血高风险患者。
相对禁忌证：
?大手术、分娩、器官活检或不能压迫的血管穿剌史、胃肠道出血史（10天内）；
?2个月内出现过中风；
?15天内出现过严重外伤；
?1个月内进行过神经外科手术或眼科手术；
?控制不好的重度高血压（SBPmmHg,DBPmmHg）；
?近期心肺复苏；
?血小板/mm3；
?妊娠；
?感染性心内膜炎；
?糖尿病出血性视网膜病变；
?肝肾疾病；
?出血性疾病。
对于危及生命的高危急性肺栓塞患者大多数禁忌证应视为相对禁忌证。
3溶栓时间窗：
急性肺栓塞发病48h内开始溶栓治疗，疗效最好，对于有症状的急性肺栓塞患者在6～14d内溶栓治疗仍有一定作用。
4溶栓方案：
临床常用溶栓药物及用法：尿激酶和rt－PA（阿替普酶）以及r－PA（瑞通立）。
尿激酶2万U/Kg/2h（60Kg则为万U/2h）静脉滴注；r-tPA50~mg/2h静脉滴注。
医院采用的方案是rt－PA50～mg持续静脉滴注，无需负荷量。推荐50～mg持续静脉滴注2h，体重65kg的患者总剂量不超过1.5mg/kg。
5并发症及副作用：出血，多见于穿剌部位，颅内出血发生率1~9%，尿激酶其它副作用少见。6溶栓治疗监测：
治疗前查血型、血小板及凝血功能，过程中一般不需监测APTT（活化部分凝血活酶时间）、纤维蛋白元及其它凝血指标，应观察出血情况。溶栓注意事项：
(1)溶栓前应行常规检查，血常规、血型、APTT、肝肾功能、动脉血气、超声心动图、胸片、心电图等作为基线资料，用以与溶栓后资料对比判断疗效。(2)备血，并向家属交待病情，签署知情同意书。(3)使用尿激酶溶栓期间勿同时使用普通肝素，rt－PA溶栓时是否停用普通肝素无特殊要求，输注过程中可继续应用。(4)使用rt－PA时，可在第1h内泵入50mg，如有无不良反应，则在第2h内序贯泵入另外50mg。溶栓开始后每30min做1次心电图，复查动脉血气，严密观察生命体征。(5)溶栓治疗结束后，每2～4h测定APTT（正常值：男性：37s±3.3s（31.5～43.5）s；女性：（37.5±2.8）（32～43）s.受检者的测定值较正常对照延长超过10s以上才有病理意义。），水平低于基线值的2倍(或80s)时，开始规范的肝素治疗。常规使用普通肝素或低分子量肝素。由于溶栓的出血风险，以及有时可能需立即停用并逆转肝素的抗凝效应，推荐溶栓治疗后数小时继续给予普通肝素，然后可切换成低分子量肝素或磺达肝癸钠。如患者在溶栓开始前已接受低分子量肝素或磺达肝癸钠，普通肝素输注应推迟至最近一剂低分子量肝素注射后12h(每天给药2次)，或最近一剂低分子肝素或磺达肝癸钠注射后24h(每天给药1次)。（四）抗凝治疗为防止发展与复发
1指征：溶栓后；不具溶栓指征者单独抗凝。
2禁忌证：血小板减少；活动性出血；凝血功能障碍；严重未控制的高血压；近期手术；等等。对确诊肺栓塞者算相对禁忌。
3方法：
肝素的使用
（1）大块肺梗塞应使用普通肝素，欧洲心脏病学会推荐剂量：负荷~00U静脉注射，维持剂量是~1U/h或15~20U/kg·h，根据体重调整速度，目标APTT是对照值的1.5~2.5倍，使用后4~6小时测APTT。国内程显声推荐剂量：负荷量~IU/h静注，继之~0IU/h或15~20IU/kg/h维持，目标APTT为对照值的1.5~2倍。应用至临床情况平稳，通常用7~10天。
（2）无低血压、休克或右心功能不全可用低分子肝素。所有低分子量肝素均应按体重给药。
注意：大手术后12~24小时不能使用肝素，妊娠可用肝素但应增加剂量，癌症患者血栓复发率增加。
根据部分凝血活酶时间调整普通肝素剂量的方法
华法林（维生素K拮抗剂）的使用：
肝素达有效治疗水平后开始加用。
剂量：起始2~3mg/日，根据INR（国际标准化比值）（目标2~3）调整，负荷量不比维持量能更快达标，反而可引起暂时高凝状态，故必须合并用肝素4~5天直至INR2.0~2.5至少2天，然后停用肝素，达标前INR监测qd，治疗头2周查每周2次，达标且稳定后每周1次或更少，长期治疗者每4周1次。口服抗凝药疗程通常6个月至1年，并发肺动脉高压和肺心病者、恶性肿瘤或复发性静脉血栓应无限期治疗。INR3时出血常见，可用维生素K对抗，严重出血用VitK、新鲜血浆、凝血酶元复合物等；最严重的副作用是皮肤坏死，发生于治疗后第1周，与蛋白C、蛋白S和恶性肿瘤有关；妊娠头3个月及分娩前6周可用肝素，哺乳期可用华法林。
非维生素K依赖的新型口服抗凝药：
包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等，新型口服抗凝剂价格昂贵。
达比加群是直接凝血酶抑制剂。阿哌沙班、磺达肝葵钠是直接Xa因子抑制剂。
利伐沙班和阿哌沙班可作为单药治疗(不需合用肠道外抗凝剂)，但急性期治疗的前3周(利伐沙班)或前7d(阿哌沙班)需增加口服剂量。
达比加群和依度沙班必须联合肠道外抗凝剂应用。以上4种新型口服抗凝药均不能用于严重肾功能损害的患者。
4抗凝治疗时程
急性肺栓塞患者抗凝治疗的目的在于预防VTE复发。目前证据表明急性肺栓塞患者应接受至少3个月的抗凝治疗。抗凝治疗6或12个月与3个月相比患者急性肺栓塞复发风险相似。长期抗凝可降低VTE复发风险约90%，但同时大出血风险每年增加1%以上，长时程抗凝治疗应因人而异。
有明确诱发危险因素的急性肺栓塞：一些暂时性或可逆性危险因素，如手术、创伤、制动、妊娠、口服避孕药或激素替代治疗，可诱发VTE，称为有明确诱发危险因素的急性肺栓塞。此类患者，如已去除暂时性危险因素，推荐口服抗凝治疗3个月。
5长期抗凝治疗的药物选择：
大部分患者可长期应用华法林、达比加群、利伐沙班，肿瘤患者长期应用低分子量肝素更为安全有效。
（五）介入治疗
经皮导管介入治疗可去除肺动脉及主要分支内的血栓，促进右心室功能恢复，改善症状和存活率，适用于溶栓绝对禁忌证的患者。介入方法包括猪尾导管或球囊导管行血栓碎裂，液压导管装置行血栓流变溶解，抽吸导管行血栓抽吸以及血栓旋切。对无溶栓禁忌证的患者，可同时经导管溶栓或在机械捣栓基础上行药物溶栓。适应症：
1急性大面积肺梗伴进行性低血压、严重呼吸困难、休克、晕厥、心跳骤停者；
2溶栓有禁忌证者；
3开胸有禁忌证者；
4伴有极易脱落的下腔静脉及肺静脉血栓者。
方法：导管内溶栓、局部机械消散术、球囊血管成形术、导管碎栓和局部溶栓术、腔静脉滤器置入术等。
（五）外科治疗
近来，包括心脏外科医生在内的多学科综合团队再次将血栓清除术引入高危急性肺栓塞和选择性的中高危急性肺栓塞的治疗，尤其对于溶栓禁忌或失败的患者。慢性栓塞性肺动脉高压内科治疗效差，根治需肺动脉血栓内膜剥脱术或肺移植。（六）下肢深静脉血栓的治疗
1一般治疗：卧床、患肢抬高、弹力绷带等。
2溶栓：尿激酶25万~50万单位/2h，患肢末梢给药，连续一周静脉滴注，肝素抗凝7~10天。
3抗凝：肝素与肺栓塞用药方法剂量相同，应维持APTT在对照值的1.5~2.5倍，一般连续用药7~10天；也可用低分子肝素。疗效与肝素相似。后用华法令抗凝，应合用肝素4~5天，应维持INR达2~2.5。一般需用6个月。必要时需长期或终身抗凝。
4导管溶栓：将导管顶端送至血栓内并留置，通过导管头注入溶栓药。
5下腔静脉滤器
（1）目的预防肺栓塞的发生。
（2）适应证：确认栓子来源于下腔静脉系统，抗凝治疗有禁忌或有并发症，或肺栓塞复发，或有高危近端静脉血栓形成，或有肺动脉高压的慢性复发性肺栓塞及肺栓塞外科手术者。
不推荐急性肺栓塞患者常规置入下腔静脉滤器。在有抗凝药物绝对禁忌证以及接受足够强度抗凝治疗后仍复发的急性肺栓塞患者，可选择静脉滤器置入。观察性研究表明，静脉滤器置入可减少急性肺栓塞患者急性期病死率，但增加VTE复发风险。
肺栓塞的并发症
1、心源性猝死
2、梗阻性休克
3、无脉冲电活动
4、房性或室性心律失常
5、继发性肺动脉高压
6、肺心病
7、严重的低氧血症
8、从右向左的心内分流
9、肺梗死
10、胸腔积液
11、反常栓塞
12、肝素诱导的血小板减少症
13、血栓性静脉炎
预后
PE患者的预后取决于两个因素:潜在的疾病状态和适当的诊断和治疗。大约10%的肺栓塞患者在第一个小时内死亡，30%的患者随后死于复发性栓塞。急性肺栓塞的死亡率可分为两类:大面积肺栓塞和非大面积肺栓塞。抗凝治疗将死亡率降低到5%以下。大面积肺栓塞的定义是动脉收缩压小于90mmHg。死亡率在30%到60%之间。非大面积肺栓塞定义为动脉收缩压大于或等于90mmHg。这是肺栓塞最常见的表现，抗凝治疗的前3-6个月内的死亡率低于5%。在此期间，血栓栓塞的复发率小于5%。然而，10年后血栓栓塞复发率达到30%。
预防
有规律的体育锻炼，腿部抬高，穿压缩长袜可能有助于预防肺栓塞。对高危人群给予肝素、低分子肝素、新型抗凝药或华法林来降低发病率。
附：
《年PE指南》更新要点急性期PE初始抗凝阶段如何开展？对于临床概率高或中等的PE患者，应在等待诊断试验结果的同时开始抗凝。
根据药代动力学数据，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）同样可以达到抗凝效果。
低分子肝素（LMWH）和磺达肝素在PE的初始抗凝治疗中优于静脉注射普通肝素（UFH），具有较低的诱发大出血和肝素诱导血小板减少的风险，同时LMWH和磺达肝素都不需要常规的抗Xa水平监测。
目前，UFH的使用主要局限于有明显血流动力学不稳定或即将发生血流动力学失代偿的患者，这些患者需要进行一次再灌注治疗。对于严重肾功能损害[肌酐清除率（CrCl）?30ml/min]或严重肥胖的患者，也推荐使用UFH。
如果在CrCl15-30ml/min的患者中使用LMWH，则应使用合适的给药方案。
4类抗凝药物用法：
肝素类
代表药物：普通肝素，低分子肝素
普通肝素
作用靶点：平均分子量约为1D，具有相似的抗Xa和IIa凝血因子的活性。
用法用量：
1.深部皮下注射：首次～00单位，以后每8小时0～00单位或每12小时1～0单位。每24小时总量约0～单位，一般均能达到满意的效果。
2.静脉注射：首次～00单位之后，或按体重每4小时单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。
3.静脉滴注：每日0～单位，加至氯化钠注射液0mL中持续滴注。滴注前可先静脉注射单位作为初始剂量。
4.预防性治疗：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。在外科手术前2小时先给单位肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，然后每隔8～12小时单位，共约7日。
注意事项：应用时需监测凝血时间与活化部分凝血活酶时间APTT（约为正常值32～43秒的1～2倍），同时也需监测血小板，预防肝素引起的血小板减少症（HIT），肝素过量时使用鱼精蛋白解救。
低分子肝素
作用靶点：平均分子量～D，抗凝血Xa因子作用大于抗IIa因子。
用法用量：根据体重给药，建议IU/kg/次，皮下注射每日1～2次。
注意事项:
1.使用该药的最大优点是无需监测APTT；
2.对于有严重肾功能不全的患者在初始抗凝时使用普通肝素是更好的选择(肌酐清除率30mL/min)，因为普通肝素不经肾脏代谢。
维生素K拮抗剂
代表药物：华法林
作用靶点：凝血因子II、VII、IX、X，蛋白S和蛋白C
用法用量：
（1）华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗4～5天后INR≥2.0。通常不需要使用负荷剂量的华法林；
（2）对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应4～5mg/d；
（3）根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2～7天出现抗凝疗效；
（4）如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。
注意事项：华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内。然后每周监测2～3次，共1～2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。调整剂量时需重新监测。
凝血酶抑制剂
代表药物：达比加群酯
作用靶点：「凝血瀑布」的最后一步——凝血因子IIa
用法用量：
1.成人的推荐剂量为每日口服mg，即每次1粒mg的胶囊，每日两次；
2.存在出血风险、老年患者（＞80岁）治疗剂量为每日mg，即每次1粒mg的胶囊，每日两次；
3.轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量。
与华法林的转换治疗：
1.从华法林转换为达比加群酯治疗：应停用维生素K拮抗剂。
当INR（凝血酶原国际标准化比值）＜2.0时给予。
2.从达比加群酯转换为华法林治疗：应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂（VKA）治疗。
当CrCL≥50mL/min时，在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗。当30mL/min≤CrCL＜50mL/min时，在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。
凝血因子Xa抑制剂
代表药物：磺达肝葵钠
作用靶点：分子量D，只抗凝血因子Xa。
用法用量：不需根据体重调整，推荐剂量为2.5mg每日一次，皮下注射。
特殊患者：需要注意的是肌酐清除率为20～50mL/min的患者，给药剂量应减少至1.5mg，每日一次。肌酐清除率＜20mL/min的患者则不予应用。肝脏损害的患者则不需要调整药物剂量。
注意事项：磺达肝葵钠不能完全抑制Xa，又无法灭活已形成IIa。因此不能抑制接触性血栓，所以PCI术中不使用磺达肝葵钠预防接触性血栓，仍使用普通肝素。其属于新型口服抗凝药物不需要常规监测。
总结
1.肝素类抗凝药的作用靶点与分子量相关：随着分子量的减小，抗IIa因子的活性也减低，出血风险越小。
2.出血不良反应：肝素低分子肝素戊糖（磺达肝葵钠）。
3.关于术中预防接触性血栓方面，肝素可用于强促凝操作，如体外循环，但血小板减少的不良反应在抗凝药物中最常见。
4.低分子肝素可行弱促凝操作的时候使用，如冠心病的介入治疗。而磺达肝葵钠不用于手术等操作的血栓预防，同时也不易引起血小板减少。
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