结缔组织病(CTD)是一种以全身血管和结缔组织的慢性非感染性炎症为病理基础的自身免疫性疾病，累及肺脏时可出现间质性肺病（ILD）。ILD以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、一氧化碳弥散(DLCO)功能降低和低氧血症为临床表现。CTD合并ILD称为结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）。
CTD-ILD的病因和发病机制尚不明确，目前认为可能是由于疾病早期免疫损伤介导的肺部损伤和炎症反应，导致多种细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)酶体等和炎症介质释放，共同作用于成纤维细胞，随病情进展，成纤维细胞活化、异常增生，大量细胞外胶原沉积，肺泡结构破坏，从而导致不可逆转的肺纤维化形成[1,2]。部分ILD患者可发展为进展性肺纤维化，使肺功能严重受损，最终引起呼吸衰竭，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。
No-Number-01流行病学
近年来，ILD发病率逐年攀升，大约15-20%ILD可由CTD引起，与ILD相关的结缔组织病包括系统性硬化症、类风湿性关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病等。各种CTD合并ILD发病率如下。[3]
结缔组织病（CTD）
合并ILD比例
系统性硬化症（SSc）
45%
类风湿性关节炎（RA）
20-30%
多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）
20-50%
干燥综合征（pSS）
＞25%
系统性红斑狼疮（SLE）
2-8%
混合性结缔组织病（MCTD）
20-60%
No-Number-02临床表现
CTD-ILD患者常伴CTD原发病表现，如皮肤损害、近端肌肉无力、口眼干燥、雷诺现象、关节肿痛急性、指端/手掌毛细血管扩张症等。患者ILD的发生与全身疾病同时或先后出现，患者早期可无明显症状，随后逐渐出现劳力性气促、干咳、乏力、发热等，多数患者肺部可闻及啰音，同时患者也可合并其他呼吸系统表现，如胸腔积液、支气管扩张、肺动脉高压等，晚期甚至可进展为呼吸衰竭、心力衰竭等。
No-Number-03诊断
明确诊断CTD的患者出现气促、干咳等表现，影像学以肺间质改变为主，结合肺功能、血清学指标等可考虑诊断CTD-ILD，常用检查方法如下：
（1）胸部X线：早期多无明显X线改变或表现为双肺基底部磨玻璃影，之后出现结节状影及网格条索影，晚期表现为蜂窝状影。由于其诊断敏感性低，已逐渐被胸部高分辨CT所取代。
（2）胸部高分辨CT：主要表现为网格影、磨玻璃影、蜂窝状影，除间质病变还可累及小气道、胸膜、血管等布韦。高分辨CT是诊断ILD的首选方法，可以对病变的严重程度和范围做出定性和半定量评估，敏感性高达80%，特异性高达90%;还有助于不同类型ILD病理类型的鉴别。
（3）肺功能检查：肺功能异常可出现在临床表现或影像学改变之前。特征性改变主要是限制性通气功能障碍和弥散功能障碍，一氧化碳弥散量下降是ILD的早期标志。与HRCT相比，肺功能监测（尤其是用力肺活量）更具备临床意义。
（4）支气管肺泡灌洗液检查：可反映局部炎症及免疫反应，用于患者疗效和预后评估，对排除感染、肿瘤等具有一定临床价值。
（5）肺活检：是ILD诊断的金标准，但其为有创检查。由于高分辨CT可早期发现异常，并动态观察变化及评估疗效，因此肺活检仅用于多种检查不能确诊的患者。
（6）血清学指标：CTD-ILD活动期，血沉、C-反应蛋白等指标有不同程度的升高，血清KL-6水平也是一种与ILD发生相关性较强的生物标志物。
（7）其他检查：如关节X线检查，皮肤、肌肉活检及肌电图等对CTD-ILD原发病的筛查也具有一定帮助。
No-Number-04早期筛查
《中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》中明确指出，CTD-ILD的早期筛查可尽早发现处于早期、可逆、肺功能正常或轻微受损的患者，通过针对CTD的免疫抑制治疗和针对ILD的抗纤维化治疗，有效阻止乃至逆转ILD病变进程，进而改善患者预后。[5]
筛查策略包括：（1）CTD患者尚未出现明显的ILD相关临床症状时，风湿科医师对高危患者进行规律随诊和有效筛查，在呼吸科等相关科室的协助下确诊ILD；
（2）呼吸科医师对ILD患者的肺外多系统受累表现进行排查，完善血清自身抗体谱检测，并在风湿科医师的协助下确诊CTD。
筛查的对象及随访间隔时间：（1）出现ILD相关临床表现的CTD患者，推荐首诊时即开始ILD的筛查，并在随后每3-6个月进行随访；
（2）虽无ILD表现但好发ILD的高危患者，如皮肤硬化评分高且进展快、伴胃食管反流症状、抗Scl-70抗体阳性的SSc者，有长期吸烟史、高滴度抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体阳性的男性类风湿关节炎者，伴腺外受累的原发性干燥综合征者，抗合成酶抗体阳性的PM/DM者等。推荐在首诊及之后每6-12个月进行随访，CTD病情活动时，酌情缩短随访间隔时间；
（3）所有拟诊为特发性间质性肺炎（IIP）者，推荐在首诊及其后每6-12个月进行随访。
No-Number-05治疗要点
《中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》中推荐，CTD相关ILD的治疗原则为早期、规范、个体化治疗。CTD相关ILD治疗方案的选择应综合考虑CTD病情活动度、ILD严重程度和进展倾向，决定免疫抑制治疗及抗纤维化治疗的权重和主次关系。[5]
针对CTD的免疫抑制治疗对改善和稳定ILD病情至关重要。根据CTD的病情活动情况，ILD病变进展情况，可将CTD-ILD分为四种疾病状态，包括：
（1）CTD活动而ILD进展；
（2）CTD活动而ILD达标；
（3）CTD缓解而ILD进展；
（4）CTD缓解而ILD达标。
值得一提的是，霉酚酸酯是四个病程中均推荐的免疫抑制剂。[5]
应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗CTD-ILD的同时，可考虑适时应用抗纤维化治疗，以期最大程度地保持肺功能稳定。抗纤维化药物包括吡非尼酮和尼达尼布。
CTD-ILD的诊治过程中，同时应严密随访，注意检测CTD-ILD常见合并症，包括感染、气胸或纵隔气肿、肺动脉高压和呼吸衰竭，并在指定和调整治疗方案时予以兼顾。以感染为例，高龄、肺部结构病变、激素长期应用等均为感染的高危因素，常见机会性感染包括CMV、PJP、结核、曲霉菌等。当患者有迹象提示感染，需积极寻找感染源，并及时予以广谱抗病原体药物进行经验性治疗。
No-Number-06患者管理
建议将CTD-ILD患者作为高危患者进行长期管理，除强调规律随诊、遵嘱服药外，还推荐给予专业的生活指导和心理指导，主要包括肺康复治疗、氧疗、胃食管反流治疗、戒烟、预防接种和避免感染。
展望：CTD-ILD筛查及诊疗水平的提升，多学科协作、规范诊治的推进，新型治疗药物的上市，都将为改善CTD-ILD患者远期预后带来更多的机会和希望。
参考文章：
1.李娜等.结缔组织病相关间质性肺疾病诊治进展[J].临床荟萃,,31(5),-.
2.Strangeetal.Interstitiallungdiseaseinthepatientwhohasconnectivetissuedisease[J].ClinChestMed.,25(3),-.
3.Castelinoetal.Interstitiallungdiseaseinconnectedtissuedisease:evolvingconceptsofpathogenesismanagement[J].ArthritisResTher,,12(4),.
4.谢文慧等.混合性结缔组织病相关间质性肺病的临床特点[J].临床肺科杂志,,24(6),-
5中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组.中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗
专家共识[M].中华内科杂志,,57(8),-.
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