温州医院呼吸与危重症医学科李玉苹
患者：女，55岁，49kg，年5月13日因“刺激性干咳10余天，呼吸困难3天”首次就诊。查胸部CT提示左侧大量胸腔积液，为进一步诊治收住院。体能状态评分：ECOGPS1分。
-05-23PET/CT示：左下肺门旁高代谢结节SUVmax11.5，考虑肺恶性肿瘤；伴左肺门淋巴结转移，左枕叶、左侧胸膜及T11椎体多发转移；右肺多发细小结节，代谢略增高，亦考虑转移性。
肿瘤标志物：CEA：2.4ng/ml；cyfra21-1：6.5ng/ml↑；SCC：0.6μg/L；NSE：12.6ng/ml；CA：72.6U/ml↑；pro-GRP未开展。
胸水肿瘤指标：CEA：11.75μg/L；Ca:U/ml
胸水细胞学病理及细胞蜡块病理：血性液中见散在炎症细胞，未见肿瘤细胞。
-05-20内科胸腔镜示：见左胸腔严重粘连，多房分隔，腔内血性积液，局粘连带予以分离后仅能见局部胸膜，及置入的胸腔引流细管头端，肋间胸膜及脏层胸膜表面可疑结节，于所见肋胸膜活检刷检。
刷检：腺癌细胞活检：胸膜见较多纤维素样渗出物，其中见数个核大异型细胞，性质不易确定。
-05-27支气管镜检示：左下叶背段见管腔狭小（远端钳刷），余两侧各级支气管通畅。
病理回示：“左下肺”腺癌。
免疫组化：CK5/6(-)，CK7(+)，EGFR(+)，P63(个别+)，TTF-1(+)。
EGFR基因检测状态（ARMS法）：
检测时间：-05-30
检测结果：EGFR19外显子缺失突变（+）
原发性支气管肺癌，腺癌，cT1N1M1Ⅳ期（脑、骨、胸膜、肺转移）。
方案组成药物：一代EGFR-TKI
开始治疗时间：-05-31
疗效评价：PR
-02疾病缓慢进展，无症状，PFS21个月，继续观察。
肿瘤标记物升高：
-08-06血液标本，二代测序结果显示：EGFR19外显子缺失突变（+）（丰度7.99%）、EGFR20外显子TM突变（+）（丰度4.08%）。
方案组成药物：三代EGFR-TKI（奥希替尼）
开始治疗时间：-10-24
用法用量：80mgqd
疗效评价：
-11两肺小结节缩小，但左下病灶增大。
-11开始出现左侧胸痛，阵发性，不剧烈，夜间明显，伴咳嗽。症状缓慢加重。
-01PD，PFS3个月。
肿瘤标志物：pro-GRP明显升高。
骨髓抑制：
-1-20行CT定位下经皮肺穿刺术。
病理回示：小细胞肺癌。
免疫组化：ALK-N(-)，ALK-P(-)，CD56(+)，CgA(-)，CK5/6(-)，CK7(+)，Ki67(80%+)，NaspinA(-)，P63(-)，Syn(++)，TTF-1(+)。
EGFR基因突变状态（ARMS法）：
检测时间：-1-26；
检测标本：肺穿刺标本
检测结果：EGFR19外显子缺失突变（+）；TM突变（-）；
PS1-2分，骨髓抑制明显，骨髓涂片未见异常细胞。
方案组成药物：依托泊苷（VP-16）针剂0.15d1-3单药×3个周期（骨髓抑制明显，故未应用铂类）。
开始治疗时间：-02-06
疗效评价：PR
基因突变检测：
-03-17二代测序，血液样本检测
检测结果：EGFR19外显子缺失突变（+）；TM突变（-）；
影像学评价：
肿瘤标志物：pro-GRP下降
发生3～4级骨髓抑制；
-05-24改为VP-16胶囊×1个周期，仍难以耐受。
-06-17两肺小结节增多，左下病灶稳定。
PS2-3分，既往奥希替尼治疗后两肺小结节有缩小，治疗有效。两肺小结节再活检难度大，家属要求再次服用奥希替尼。
-06-22开始口服奥希替尼80mgqd。后患者一般情况差，未能来院复查CT，-09月死亡。最终总生存期（OS）40个月。
患者治疗策略一览专家点评黄建安教授
医院
呼吸与危重症医学科目前，随着一代、二代、三代EGFR-TKI相继进入临床，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）、OS以及客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等均有明显改善，但接踵而来的耐药问题无法避免。在一、二代EGFR-TKI治疗失败后，约60%的患者会发生TM耐药突变。第三代、不可逆性EGFR-TKI奥希替尼以迫切的临床需求、良好的临床表现以及AURA研究的可靠数据，被推荐用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在TM突变阳性的晚期NSCLC患者。
本例患者初始组织学活检显示EGFR19外显子缺失突变，应用一代EGFR-TKI治疗21个月后疾病缓慢进展。经基因检测表明存在EGFRTM突变，患者不能继续从一代EGFR-TKI的治疗中获益，因此应用奥希替尼。但仅3个月后疾病再次进展，远远低于以往临床研究中奥希替尼PFS。再经组织学活检充分证实，患者已发生小细胞癌（SCLC）转化，而TM突变从有到无，提示患者可能对第三代EGFR-TKI也发生耐药。这些结果表明，在治疗过程中依据实际情况进行二次甚至多次活检十分必要，可指导及时调整治疗方案，使患者充分获益。
目前，奥希替尼继发性耐药机制主要包括CS突变、HER-2扩增、MET扩增、MAPK1扩增、RAS信号通路激活以及NSCLC向SCLC的组织学转换等，其中TM消失亦是奥希替尼的耐药机制。该患者TM突变从有到无，而且发生SCLC转化，两种耐药机制均存在，充分体现了肿瘤的异质性。另外，该患者SCLC成分保留了耐药前腺癌的EGFR突变类型。然而对于携带EGFR突变的SCLC接受化疗或EGFR-TKI疗法尚不明确，尚需深入研究。
值得注意的是，分子靶向药物虽然高效低毒，但并非每个晚期NSCLC患者都能从中获益。晚期NSCLC患者在接受分子靶向治疗前，必须进行基因检测，明确分子分型，根据分子分型选择靶向药物。另外，不仅初治患者需要进行基因检测，已接受TKI治疗的耐药患者更应进行基因检测。国内外权威指南明确指出，组织标本检测是金标准，血液样本检测可作为有效补充。总之，通过组织活检实现驱动基因和耐药基因的全程管理，是指导晚期NSCLC患者靶向用药的关键，是实现肺癌个体化精准治疗的关键。
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