众所周知：乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型之一，且是美国癌症相关死亡的第二死因。尽管目前诊断和治疗乳腺癌的方法有很多，主要包括靶向化疗及其组合，手术治疗，激素治疗，放疗。但乳腺癌的复发，转移和耐药性仍是难以解决的问题。越来越多的证据显示癌症干细胞的（CSCs）存在，这种细胞群体有自我更新、分化的能力，并且能够启动及维持肿瘤的生长。此外，CSCs被认为与癌症的复发、抗癌药物的耐药及癌症的转移有关。因此，靶向乳腺CSCs的化合物可能对乳腺癌有更好的治疗效果。近期发表在SeminarsinCancerBiology期刊上一篇综述总结出了一种新奇的治疗乳腺癌的方法——利用植物里的有效化学成分来靶向肿瘤干细胞或阻断重要的信号通路达到治疗目的。作者在文中总结了对癌症干细胞和肿瘤信号通路的理解以及几种公认的具有治疗癌症的植物化学品。
一.乳腺CSCs简介
癌细胞中干细胞的发现对癌症生物学研究具有很大的影响，而且对CSCs生理学的理解有利于癌症药物新靶标的发现。乳腺CSCs来源于人类乳腺肿瘤或是根据细胞表面标记物的表达（CD44+，CD24?/low，ESA+)，通过流式细胞仪从乳腺癌衍生的胸腔积液中分离得到。乳房CSCs的标记物包括CD44、CD24、CD、EpCAM、CD、CD47、ALDH1和ABCG2。其中，ALDH1在CSCs中表达与乳腺癌的预后不良相关。耐多药相关蛋白1（MRP1/ABCC1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）的表达与癌细胞的耐药性相关。因此，CSCs在乳腺癌的耐化疗和放疗甚至在手术后肿瘤复发中发挥重要作用。
二.肿瘤信号通路
1.Wnt通路
Wnt通路不仅与乳腺的发育有关，也与肿瘤的发生有关。Wnt信号通路蛋白与细胞表面受体—卷曲（Frizzled）蛋白家族相互作用后激活了散乱的（disheveled）蛋白家族，导致这些无规蛋白抑制连环蛋白（β-catenin）的降解。而β-catenin的核转位启动了决定细胞极性、细胞骨架活性和细胞分化的基因的转录。抑制β-catenin信号通路可以抑制乳房发育以及怀孕诱导的乳房增生。
2.Notch通路
Notch通路在细胞分化和维持干细胞特性中发挥重要作用。Notch通路的异常激活与许多癌症的发展有关，包括乳腺癌。Notch信号通路是由哺乳动物跨膜受体（Notch1-4）和它们的膜结合配体（JAG1，JAG2，likeligand1,3，4）组成的。Notch受体结合配体后通过剪切释放其胞内结构域，入核激活其靶基因，如Hes1，Hey1，cyclinD1，P21，CIP1，NF-κB，c-myc。Harrison等人有报道Notch4有可能作为减少乳腺癌复发的靶标。一些天然存在的植物化学物质，如姜黄素，已被报道可以在一些癌症中抑制Notch信号通路。
3.Hedgehog通路
Hedgehog信号通路在调节细胞增殖，决定细胞命运，维持干细胞特性以及前体细胞的自我恢复能力中都发挥重要作用。在人类的一些癌症包括乳腺癌中也发现Hedgehog信号通路的异常激活。有研究报道这种紊乱的Hedgehog信号通路导致了乳腺癌的发生。实验模型中，在乳腺癌细胞中过表达Hedgehog信号通路的作用因子Gli1或Bmi1会导致肿瘤的增长。
三．植物化学成分——新的靶向乳腺肿瘤癌细胞物质
1.姜黄素
姜黄素是从一些姜科植物的根茎中提取的一种化学成分，其中，姜黄素约含3%～6%。姜黄和姜黄素已被广泛应用于传统的药物系统，包括中医学系统。姜黄素还显示针出广泛的抗癌活性，包括胰腺，结肠癌，乳腺癌，前列腺和膀胱癌症。据报道，姜黄素可以靶向作用于多种参与肿瘤生长，生存和转移的信号通路以及基因。姜黄素已经显示出治疗乳腺癌的潜力，如抑制乳腺癌细胞增殖，迁移，侵袭，血管发生和转移。最近的研究表明，姜黄素具有抑制或消除乳腺癌肿瘤干细胞的能力。
2.白藜芦醇
白藜芦醇是一种众所周知抗氧化、抗炎症、保护心脏、神经和抗癌的多酚类化合物，主要来源于花生、葡萄（红葡萄酒）、虎杖、桑椹等植物。该化合物的抗癌活性表现在：能靶向作用于多种癌症类型；抑制肿瘤细胞增殖；以及诱导转移的癌细胞凋亡；导致细胞周期停滞；抑制多种信号通路。此外，最近已显示白藜芦醇能够靶向乳腺癌的CSCs。
3.绿茶多酚
绿茶内的多酚主要包括表儿茶素、表儿茶素-3-没食子酸酯、表没食子儿茶素和没食子儿茶素-3-没食子酸脂（EGCG）。绿茶儿茶素，EGCG被发现可以抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和血管生成，以及诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。EGCG治疗能抑制小鼠乳腺癌进展。最近研究表明，EGCG可以抑制HIF-1α进而抑制NF-κB通路，从而抑制乳腺癌细胞的增长。
4.萝卜硫素
一些十字科类蔬菜如西兰花具有抗癌作用主要是因为它们含有异硫氰酸酯（ITC）硫代葡萄糖苷。硫代葡萄糖苷一种萝卜硫素。该化合物抑制12-O型十四酰-13-乙酸酯（TPA）诱导激活NF-κB和COX-2，从而阻断两个不同的信号通路：ERK1/2-IKK-和NAK-IKK-β。有研究表明：萝卜硫素还可以消灭肿瘤干细胞。
5.其他植物
除此之外，还有其他许多植物也可以作为乳腺癌的靶向治疗药物，如维甲酸、维生素E、槲皮素、小白菊内酯、雷公藤内酯等。都有证据证明它们能够减少肿瘤干细胞或抑制肿瘤信号通路，在这里就不逐一介绍了。
图一：植物化学物质主要靶向的主要肿瘤信号通路
文章编译：王美华
信息来源:PrasadR.Dandawateetal.Targetingcancerstemcellsandsignalingpathwaysbyphytochemicals:Novelapproachforbreastcancertherapy；SeminarsinCancerBiology.40–41()–.
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