作者：华中科技大学同医院肿瘤中心李杨
病例简介病例要点：
·重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）泵入注射联合二线化疗在该晚期非小细胞肺癌伴有恶性胸腔积液病例中显示了较好的疗效及耐受性。
·重组人血管内皮抑制素注射液对颅内寡转移病灶立体定向放疗及胸部姑息放疗起到了增敏作用。
·重组人血管内皮抑制素注射液维持治疗对于缓解放射性肺炎，可能有一定程度的保护作用。
病例详情：
患者女性，50岁，因“胸闷不适1月”于外院就诊。
年1月外院胸部CT示，左肺不规则结节样病灶，考虑肺部原发肿瘤，并伴有少量胸腔积液（图1）。
图1
诊断性胸腔穿刺细胞学检查，于胸水中发现腺癌细胞。
当地诊断为左肺腺癌IV期（恶性胸腔积液）。年1月年2月，给予培美曲塞+顺铂一线化疗2个周期。不良反应为2度恶心、呕吐，1度白细胞减少，乏力。
此后，胸闷加重，咳嗽，偶有白色黏液痰，无咯血，感间断左侧胸背部胀痛，头痛，NRS5-6分，于年3月12日来我科就诊。
患者PS评分1分，查体示，慢性病容，双侧瞳孔等大等圆，浅表淋巴结未及肿大，左下肺呼吸音低，双肺未闻及干湿性啰音，心律齐，腹平软，无压痛反跳痛，未及肿块，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。既往无吸烟史，无饮酒史，无肿瘤家族史。
胸部CT复查示，左侧肺部病灶较基线水平明显增大，胸腔积液明显增多（图2）。
图2
头颅MRI示，左侧额顶叶和右侧的颞枕叶可以看到分别可见大小不规则圆形强化结节灶，考虑转移瘤（图3）。
图3
骨ECT未见异常（图4）。
图4
并行经皮肺部穿刺活检，进行病理和基因检测。
诊断左肺下叶腺癌cT2N0M1（脑、恶性胸腔积液）IV期
EGFR基因野生型
ALK融合基因阴性
ROS1融合基因阴性
二线治疗
患者一线治疗效果不佳，胸部症状持续加重。在等待病理结果过程中，年3月，为患者行左侧胸腔穿刺置管引流术，细胞学找到腺癌细胞，胸腔置管引流，共引流出近ml淡红色液体。给予患者顺铂60mg/m2，分2次，胸腔化疗，结果患者胸闷症状明显缓解。
患者一线化疗失败，基因检测未见敏感突变，经济能无法承担进口抗血管靶向药物。二线治疗，结合NCCN指南，月3月，给予患者多西他赛+重组人血管内皮抑制素注射液治疗，方案为多西他赛75mg/m2ivdripd4，重组人血管内皮抑制素注射液30mg/m2持续24h泵入，连续7天，Q21d。年4月，在化疗间隙，行颅内转移病灶立体定向放疗。
年5月，化疗+重组人血管内皮抑制素注射液2周期后复查胸部CT发现，左肺原发病灶较前明显缩小，胸水得到一定控制（图5）。
图5
年8月，化疗+重组人血管内皮抑制素注射液6周期后，患者左肺病灶进一步缩小，胸腔积液明显减少（图6），评效为PR。
图6
维持治疗
为了进一步提高疗效，可否在全身治疗效果良好的情况下给予患者局部治疗？
关于这一点，既往有相关文献资料。此外，年的ASTRO胸腔姑息性放疗指南指出，不同剂量分割方案均可明显缓解肺部肿瘤引起的症状；对于一般状况较好的患者，大剂量分割方案能延长其生存期，并更好地减轻症状，但急性毒副作用较明显。
既往一些临床研究表明，重组人血管内皮抑制素注射液同步放化疗可提高治疗效果。重组人血管内皮抑制素注射液提前使用（5天左右）可使血管正常化，可能提高联合放疗的疗效。
因此，在重组人血管内皮抑制素注射液单药维持治疗的基础上，行胸部姑息放疗DT：40Gy/4F。
年10月，放疗结束1个月后复查发现，左侧肺部病灶较前进一步缩小（图7）。
图7
年12月，重组人血管内皮抑制素注射液维持治疗6周期，放疗结束后3月复查，可见大片蘑菇样改变，并且纵膈窗可见实性改变（图8）。其余部位影像学检查未见肿瘤进展，肿瘤标志物较前无明显升高。考虑为放射性肺炎。
图8
继续重组人血管内皮抑制素注射液维持治疗，并积极对症处理。患者左肺放射性肺炎较前持续好转（图9）。
图9
年6月，重组人血管内皮抑制素注射液维持治疗6周期，放疗结束8个月后，左肺病灶明显改善（图10）。
图10
思考：患者一线失败后，二线采用多西他赛+重组人血管内皮抑制素注射液治疗6周期即取得良好效果。后续维持联合放疗也获益明显，原因何在？首先，重组人血管内皮抑制素注射液联合放化疗治疗晚期肺腺癌疗效已经得到诸多国内外研究证实。此外，研究表明，重组人血管内皮抑制素注射液通过抑制VEGFR2，从而控制脑水肿，改善脑转移症状。重组人血管内皮抑制素注射液联合放疗同步治疗肺癌脑转移瘤，疗效显著，可明显改善脑水肿，提高近期有效率，无明显的并发症和毒副反应，尤其在VEGFR2蛋白高表达或/和KDR基因扩增阳性患者中疗效更为显著。关于重组人血管内皮抑制素注射液与放射性肺损伤的相关研究表明，重组人血管内皮抑制素注射液通过调节TGF-β改善放射性肺炎症状。
专家点评华中医院肿瘤科陈元主任
重组人血管内皮抑制素注射液作为抗血管生成的药物，与化疗联合一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效肯定。该病例为无基因突变晚期肺腺癌，经一线培美曲赛联合顺铂后进展的患者，应用标准二线化疗（多西他赛）联合重组人血管内皮抑制素注射液方案取得了较好的临床疗效。从该病例的汇报来看取得成功的关键有以下几个方面：
1）规范化治疗：应用标准的二线化疗药物多西他赛，由于患者在一线未使用抗血管生成药物，在二线联合重组人血管内皮抑制素注射液可能提高疗效。
2）多学科合作：患者出现颅内寡转移，给予局部立体定向放疗，颅内病灶得到很好的控制。肺内病灶在得到较好的控制的情况下，给予了积极的姑息性局部放疗。
3）重组人血管内皮抑制素注射液的维持治疗：重组人血管内皮抑制素注射液作为抗血管生成的药物，持续的长周期维持治疗，对肿瘤的控制可能是有帮助的。
4）重组人血管内皮抑制素注射液长周期的应用毒副反应是比较轻的：该患者不但没有明显与重组人血管内皮抑制素注射液相关的毒副反应，同时对于脑转移病灶放疗后的脑水肿和肺部肿瘤放疗后的放射性肺损伤均有一定的预防和治疗作用。
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