文章来源：中华结核和呼吸杂志,,40(10):-
作者：胡晓文徐凯峰
淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)是一种好发于育龄期女性，以弥漫性肺部囊性病变为特点的罕见疾病，临床通常表现为逐渐加重的呼吸困难和反复发作的气胸与乳糜胸。年欧洲呼吸学会(ERS)发表了全球首部LAM的诊断和治疗指南，内容包括LAM的诊断标准、评估方法、高危人群的筛查以及治疗建议[1,2]。6年多过去了，LAM的临床诊断和药物治疗研究均取得了许多重要进展。鉴于此，美国胸科协会(ATS)联合日本呼吸学会(JRS)在年发表了LAM诊断和管理临床指南(简称指南)，系统总结了关于LAM诊断和治疗的4个重要的临床问题[3]，本文对此进行简要介绍。一、LAM患者应该给予西罗莫司治疗吗LAM可以是散发的，或者与遗传性疾病结节性硬化症(TSC)相关，两者均与TSC1/TSC2基因突变有关。缺陷的TSC基因导致TSC1/TSC2复合物蛋白功能不全，引起哺乳类动物西罗莫司靶蛋白(mTOR)通路的持续活化，活化的mTOR参与平滑肌样肿瘤细胞的增长。西罗莫司是一种选择性靶向小分子，可与mTOR结合并阻断下游各种激酶的活化，从而使缺失的TSC1/TSC2功能恢复。
该指南系统回顾了2个非对照研究和一项随机研究，评价了西罗莫司对LAM患者肾血管肌脂瘤(AML)的体积、肺功能、生活质量及功能状态的影响以及不良反应。最早一项纳入25例TSC或LAM患者的开放、非对照研究结果显示，西罗莫司治疗12个月后瘤体缩小了53.2%，其中11例LAM患者进行了肺功能评估，显示FEV1和FVC均有改善或改善趋势。研究期间出现6次西罗莫司相关的严重不良反应事件，包括腹泻、感染、胃炎和AML出血。另一项开放、非对照研究纳入6例LAM和7例TSC患者，西罗莫司治疗24个月。1年后的中期评估显示所有患者瘤体均缩小(平均最大直径缩小了26.1%)，但仅4例有肺功能数据。不良反应包括口腔溃疡、高脂血症和周围性水肿等。在以上2项研究的基础上，开展了随机双盲、安慰剂对照、国际多中心西罗莫司有效性研究(MILES研究)[4]，89例中度肺功能异常的LAM患者(FEV%)被随机分配到西罗莫司治疗组和安慰剂对照组，治疗12个月后停药观察12个月。结果显示，与安慰剂相比，西罗莫司可有效稳定肺功能[FEV1变化分别是(1±2)ml/月和(－12±2)ml/月]。西罗莫司治疗组FVC显著改善，而安慰剂组FVC继续恶化，分别为(8±3)ml/月和(－11±3)ml/月。生活质量评分和日常功能状态也发生了相似的改变。停药观察的1年内，治疗组与安慰剂组肺功能降低趋势相似。西罗莫司相关的不良反应更常见，但两组的严重不良反应发生率相似，最常见的不良反应为口腔溃疡、高脂血症、痤疮样皮疹和周围性水肿。
另一项开放、非对照研究和6篇病例报告探讨了西罗莫司对乳糜性胸腔积液和腹水的治疗作用。在12例乳糜性积液(胸腔积液或腹水)的临床研究中，西罗莫司对乳糜性积液有较好的疗效。
西罗莫司治疗LAM的疗效虽然确定，且已得到美国和日本国家药监部门的批准，但有关治疗剂量、患者选择、药物选择、开始治疗时机和疗程等均需要更多的研究。MILES研究结果显示西罗莫司维持血液浓度的剂量为5～15μg/L。近期多项回顾性研究数据显示，低剂量西罗莫司(血液浓度5μg/L)也有稳定肺功能的效果。减少西罗莫司剂量可减少药物不良反应，增加长期使用的安全性。临床试验中的受试者肺通气功能均有降低，但肺通气功能正常、残气量增加、弥散功能减低、运动性血氧饱和度异常(步行时90%)或者静息时低氧血症(PaOmmHg,1mmHg＝0.kPa)的患者是否可从西罗莫司治疗中获益有待进一步研究。当选择肺通气功能在正常值范围的LAM患者接受西罗莫司治疗时，可能需要考虑到FEV1下降速度以及是否绝经2项因素。健康成年人每年FEV1下降约30ml，如果LAM患者FEV1的下降速度达到90ml/年，即使FEV1仍在正常范围，也可能需要考虑进行西罗莫司治疗。绝经期女性和TSC相关的LAM患者的FEV1下降速度较缓慢，西罗莫司对肺功能的改善有限。为了减少FEV1测量的偏差，指南建议治疗前至少6个月以上的时间(最好12～18个月)内测量3次肺功能。小规模、开放、非对照的研究结果显示，西罗莫司的类似物依维莫司可有效稳定LAM患者的肺功能。LAM患者需要长期服药，但目前对长期治疗的疗效与安全性缺乏充分认识，尚不清楚尽早开始治疗和先观察后治疗对疾病的预后有何影响。一项西罗莫司长期疗效和安全性的注册研究正在进行中。
指南的推荐意见：对于肺功能异常或肺功能恶化的LAM患者，推荐西罗莫司治疗(强推荐，证据质量中等)。对于伴有症状的乳糜性积液(包括胸腔积液和腹水)的LAM患者，建议先给予西罗莫司治疗，再考虑有创处理方法，如间断性胸腔穿刺引流和留置胸腔引流管引流(有条件推荐，证据质量低)。
二、LAM患者可用多西环素治疗吗蛋白溶解酶如金属基质蛋白酶(MMP)产生的细胞外基质降解可能参与LAM患者的肺部囊性病变的形成。LAM患者血清和囊性病变相邻肺组织的MMP－2和MMP－9过度表达。多西环素是一种四环素类抗生素，可抑制多种MMP包括MMP－2和MMP－9的生成和活性。指南专家组分析了1篇病例报告、2项非对照临床研究和1项随机对照临床研究。病例报告最早提示多西环素可能对LAM有效。2项非对照研究均观察到多西环素治疗后MMP水平降低，肺功能改善并不确定。一项为期2年的单中心、随机双盲、安慰剂对照的多西环素临床试验招募了23例中度肺功能异常的LAM患者(平均FEV1为预计值的58%)，结果显示治疗组和安慰剂组无显著差别，研究终点包括FEV1的降低速度(－33.5ml/年和－39.6ml/年)、6min步行距离、弥散功能或生活质量评分。多西环素治疗组的不良反应更多，但只有消化不良和光敏感可能与药物有关。因此，多西环素治疗对于呼吸功能异常的LAM患者并无确切的临床疗效。
指南的推荐建议：不推荐使用多西环素治疗LAM(有条件推荐，证据质量低)。
三、LAM患者可应用抗雌激素治疗吗LAM可能与雌激素有关，如有临床症状的LAM几乎只见于女性；疾病加重与月经周期、妊娠或使用含雌激素药物有关；LAM细胞含有雌激素和孕激素受体；绝经期后女性LAM病情相对稳定。根据上述观察，内分泌调节药物，尤其是黄体酮，在过去10年间常用来治疗LAM。文献检索发现与内分泌治疗LAM相关的有37篇研究报道。卵巢切除术和雌激素受体调节剂他莫西芬仅有少量个案报道，且结论不一致。
一项包括例LAM患者的回顾性研究结果显示，使用黄体酮的患者弥散功能降低速率更快，但每年FEV1的降低速度没有显著差异。另一项来自英国的研究结果显示，黄体酮治疗组绝经前患者FEV1的降低速度、弥散功能减低速度以及所有患者FEV1的降低速度均减慢。
关于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的文献有2篇。一项包括9例LAM患者使用GnRH拮抗剂戈舍瑞林治疗，FEV1和FVC分别增加了80和ml。另一项中11例LAM患者使用GnRH拮抗剂曲谱瑞林治疗3年，肺通气、容量、弥散功能及运动功能无改善，但氧合功能恶化。
此外，使用多种针对雌激素的联合治疗研究报告均无确切疗效。由于接受内分泌治疗的LAM患者总体上没有明显疗效，故指南不建议使用针对雌激素的治疗方案。
指南的推荐建议：不推荐使用拮抗雌激素的方法治疗LAM(有条件意见，证据质量很低)。
四、血管内皮生长因子D(vascularendothelialgrowthfactorD,VEGF－D)对LAM的诊断价值胸部高分辨率CT(HRCT)虽然可以拟诊LAM，但临床不推荐仅根据HRCT确诊。按照年ERS的临床指南，当HRCT呈现典型LAM囊性改变(如弥漫、薄壁、圆形)同时伴有以下任何1项临床特征：TSC、肾AML、病理诊断的淋巴管肌瘤、胸腔或腹腔乳糜性积液，即可诊断LAM。当患者仅有符合LAM的特征性HRCT表现，而缺乏其他临床支持证据时，建议通过经胸腔镜或经支气管镜肺活检获得LAM的病理诊断。少数情况下也可通过肺外组织活检获得病理诊断。年ATS/JRS指南首次将无创的血清标志物VEGF－D纳入诊断标准，在符合LAM肺部囊性病变的女性患者中，血清VEGF－D高于ng/L即可诊断LAM，高达70%的患者可避免不必要的有创检查，但约30%的囊性肺部病变依然需要通过肺活检方法确诊。
该指南系统回顾分析了7项研究，医院的一项研究[5]，均证实血清VEGF－D水平升高可作为LAM的无创诊断手段。大部分LAM女性患者血清VEGF－D水平均异常升高，但在其他囊性肺部病变包括肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肺气肿、滤泡性支气管炎、淋巴细胞间质性肺炎和Birt－Hogg－Dubé综合征均为正常水平。多项研究中用于鉴别LAM和其他囊性肺部病变的血清VEGF－D水平阈值为～ng/L。指南推荐采用VEGF－Dng/L作为诊断阈值，提高其特异性，从而避免不必要的误诊和误治。
血清VEGF－D水平可能与LAM的临床表现有关，如一项研究报道淋巴管受累患者比淋巴管未受累者的VEGF－D水平高。而TSC患者VEGF－Dng/L有助于了解TSC患者是否出现肺部LAM。在TSC成年女性患者中发生肺部LAM的机会较高，需要注意筛查。
血清VEGF－D是一个较好的预后和疗效预测指标。VEGF－D水平增高可能提示肺功能下降速度更快，而对西罗莫司的治疗反应更好。
指南的推荐意见：胸部CT显示LAM特征性囊性改变，但缺乏其他支持性的临床或肺外特征的女性患者，在考虑诊断性肺活检之前，推荐先采用血清VEGF－D来诊断LAM(强推荐，证据质量中等)。
五、未来研究方向指南提出了一些需要的问题，呼吁加强研究：(1)关于mTOR抑制剂长期治疗的安全性和有效性；(2)肺功能正常的LAM患者早期低剂量使用mTOR抑制剂；(3)生物标志物血清VEGF－D可望成为判断预后或预测治疗反应的指标，VEGF－D的变化是否可反映肺功能的变化；(4)需要开发新的有效治疗LAM的药物，单用或与mTOR抑制剂合用；(5)尽管目前针对雌激素的治疗并不理想，但雌激素在LAM发病过程中确实发挥了作用，未来还需要探讨新的针对雌激素的治疗方案；(6)需求寻求新的生物学标志物，用于无创性诊断和疾病评估。
总之，年ATS/JRS的LAM指南推荐使用VEGF－D作为LAM的诊断指标，推荐使用西罗莫司治疗LAM，但不推荐使用多西环素或针对雌激素的治疗。对于LAM患者如何选择恰当的诊断和治疗方案及弥漫性肺部囊性病变的鉴别诊断，还可参考已发表的综述[6,7]。
参考文献（略）
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