病例介绍
74岁女性，反应迟钝、记忆力下降一个月，大小便失禁一周。
现病史：
年3月曾因低热，全身多发肿块外院就诊，PET-CT提示全身多处淋巴结大，左心房、肝、脾、肾上腺、多发骨质、右肺上叶及下叶多发软组织密度影；
左锁骨上淋巴结活检病理明确：弥漫大B细胞淋巴瘤（GCB型）；
年病理提示IHC:CD3(散在+)，CD20(+)，Ki-67(90%+)，CD21(局灶+)，MUM-1(-)，CD10(-),Bcl-2(-)，Bcl-6(+)，C-myc(50%+)；
先后不规律行R-CHOP、生物治疗、美罗华单药维持（每两个月）疗效CR；
一月前家人发现患者出现记忆力下降，反应迟钝，表情淡漠，后逐渐开始下肢活动障碍，大小便失禁，不能正常对答；
外院予美罗华mgq3w治疗两次，中枢症状进展，效果不佳。
既往史：
高血压30年，无糖尿病、肾功能不全、肝炎等慢性病史，无肿瘤家族史。
入院查体：
生命体征平稳，轮椅推入，神软，精神较差，反应迟钝，不能对答或执行指令，表情淡漠。伸舌居中，颈软，全身浅表淋巴结未及肿大，皮肤未见瘀点、瘀斑、皮疹，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，心肺可，未及异常干湿啰音，腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，下肢轻度浮肿。双手肌力3级，双下肢不能站立行走，异常病理征未引出。ECOG评分4分。
实验室检查：
血常规：WBC9.02*10^9/L,Hgbg/L,PLT88*10^9/L
血生化：肝肾功能、电解质正常（LDH正常）
肿瘤标志物：铁蛋白/AFP/CA/CA/CA稍高(CA：.6U/mL)
HBV/HCV/HIV/梅毒均为阴性
影像学检查：
年3月PET-CT提示：全身多发大小不等淋巴结，左心房结节影，肝内多发低密度结节及肿块，脾内多发低密度结节，双侧肾上腺增粗，体部多发骨质密度不均，代谢异常增高；右肺上叶及下叶多发软组织密度影，代谢异常增高。
年6月6日PET-CT提示:1.双侧额叶软组织密度肿块影，SUVmax=30.6；2.体部显像未见恶性肿瘤征象；3.双肺散在索条影，双肺胸腔少量积液；4.食管管腔扩张，积液；5.第5胸椎及第2胸椎椎体变扁；
年6月9日PET-CT提示：双侧额叶-胼胝体-左侧基底节区混杂密度肿块影（5.2cmx2.9cm），MET,FDG代谢异常增高，右侧枕叶内侧MET,FDG异常高代谢灶（0.7cmx0.5cm），以上考虑高级别脑肿瘤；
年7月9日MRI提示：两侧额叶可见一跨中线生长巨大肿块影，大小约73mm×60mm×46mm，T1WI呈等信号，T2WI呈稍高信号，DWI呈较高信号，病灶内可见片状T1WI、T2WI低信号影（少量含铁血黄素沉着），病灶累及胼胝部嘴部及膝部，增强后明显不均匀强化，病灶周围可见环片水肿影（图1）
图1年7月9日MRI结果
诊断
弥漫大B细胞淋巴瘤中枢复发，IVB期，IPI4分
治疗
1.中枢放疗:全脑1.8Gy/fx,额叶-胼胝体病灶和右侧侧脑室后角旁病灶2Gy/fx，6MvX,VMAT+IGRT技术，SIB（图2）
图2患者接受放疗
2.计划后续系统治疗:甲氨蝶呤（MTX）3.5g/m2
随访建议
DLBCL患者治疗后需进行规律随访，时间及内容如下：
1.时间：完成治疗后第一年每3个月1次；第2年，每6个月1次，3年以上每年1次。
2.检查：血常规、肝肾功能、LDH、β2微球蛋白、EKG、腹部B超、胸片或CT，以及其他必要检查。
讨论
近20年来，R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）是DLBCL标准一线治疗方案。然而，接受一线治疗后仅50%~60%DLBCL患者被治愈，此外5%患者仅能获得部分缓解，15%~25%患者表现为对任何化疗耐药，还有20%~30%患者获得完全缓解后又出现复发[2]。
这些复发/难治DLBCL患者中仅10%可通过常规的挽救化疗及自体造血干细胞移植被治愈，剩余90%患者通常缺乏有效治疗手段、预后差、生存期短)[3]，提示DLBCL患者未满足治疗需求较大，其治疗选择仍需进一步探索。
修订版世界卫生组织（WHO）淋巴造血组织肿瘤分类根据全基因组表达谱的不同，将DLBCL按照细胞起源（COO）分为生发中心B细胞样亚型(germinalcenterB-cell-like,GCB)、活化B细胞样亚型（activatedB-cell-like,ABC）和无法分类的亚型(unclassified，UC)[3]。
当时认为DLBCL-COO亚型是评估患者预后的重要因素。采用标准R-CHOP治疗方案，GCB型和ABC型的5年生存率分别为80%和51%[3]。近年来，随着细胞遗传学、细胞免疫学以及分子生物学等方法的发展，学界认为基于细胞起源（COO）分类的分层治疗已无法满足临床需求。
年，Schmitz等在《新英格兰医学杂志》（NEJM)[4]杂志发文探讨DLBCL的遗传学亚型和发病机制。他们分析了例DLBCL患者活检病例，对个基因进行了分析，根据结果分为MCD型（同时出现MYD88LP和CD79B突变）、BN2型（BCL6融合和NOTCH2突变）、N1型（具有NOTCH1突变）和EZB型（EHZ2突变和BCL2易位）（图3）。
图3
该研究进一步分析了基于初治接受免疫化疗（R-CHOP或CHOP样方案化疗；N=）患者的预后关系，结果显示新的基因分型能很好的预测这类患者的预后：四种亚型在无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面存在显著差异，BN2和EZB亚型的预后优于MCD和N1亚型，其中MCD、BN2、N1及EZB亚型的预测5年OS率分别为26%、36%、65%和68%；而在ABC来源的DLBCL中MCD亚型的PFS和OS明显低于BN2亚型，MCD或N1亚型的PFS和OS明显低于其他ABC来源的患者，在GCB来源的DLBCL中EZB亚型的OS明显低于其他GCB来源的患者。多变量分析结果显示，新的基因亚型分类是影响患者生存的独立影响因素，不同基因亚型间的IPI评分差异不显著。
同年，Chapuy等在《自然·医学》（Naturemedicine)[5]发表文章分析得出了DLBCL五个不同基因亚型：C1型（主要为BCL10、TNFAIP3、UBE2A、CD70突变和BCL6易位，多为ABC来源的DLBCL患者）；C2型（存在TP53双等位基因失活，影响染色体稳定性和细胞周期，与ABC/GCB来源无关）；C3型（主要为BCL2、CREBBP2、EZH2、KMT2D、TNFRSF14突变，主要为GCB来源的DLBCL患者）；C4型（主要为SGK1、HIST1H1E、NFKBIE、BRAF和CD83突变，多为GCB来源的患者）；C5型（主要为CD79B、MYD88LP、ETV6、PIM1和TBL1XR1突变，多为ABC来源的DLBCL患者，原发中枢神经系统及睾丸的DLBCL患者在此亚型中常见）；C0型（缺乏明确的遗传驱动因素）。
该研究进一步分析了DLBCL新的基因分类亚型与患者预后的关系，总体而言，C0、C1和C4亚型患者的预后较好，而C3和C5亚型患者的预后较差；其中在ABC来源的DLBCL中C1亚型患者的预后明显优于C5亚型，而GCB来源的DLBCL中C4亚型患者的预后优于C3亚型。
此外，研究还指出，C5推荐靶向BCR/TLR和BCL2信号；C1推荐靶向NOTCH、BCL6和免疫逃逸信号；C3推荐BCL2、PI3K、EZH2和CREBBP信号；C4推荐靶向JAK/STAT和BRAF/MEK1信号，C2推荐靶向细胞周期信号通路药物。
介绍完两项DLBCL基因分型上的重磅研究，回到疾病本身，对于复发/难治的患者总体而言，有专家建议可应用一些与CHOP无交叉的二线化疗方案联±利妥昔单抗（或CAR-T）治疗，或应用个体化方案治疗。对一些符合条件的患者可进行化疗后造血干细胞移植±局部放疗，或进入临床试验。在移植前进行PET-CT检查结果阴性的DLBCL患者预后较好。若患者不具备移植条件或治疗后疾病状态仍为稳定或进展则进入临床试验或行支持治疗，或通过基因表达分析，筛选出匹配的靶向药物给予治疗[6]。
除此之外，对于本病例您认为还应该给患者做哪些检查？在治疗方案的选择上，您又有怎样的建议？给我们留言吧！
参考文献[1]LiXQ,LiGD,GaoZF,ZhouXG,etal.TherelativefrequenciesoflymphomasubtypesinChina:anationwidestudyofcasesbytheChineseLymphomaStudyGroup.AnnOncol;22(suppl4):iv.
[2]CoiffierB,SarkozyC.DiffuselargeB-celllymphoma:R-CHOPfailure-whattodo?HematologyAmSocHematolEducProgram,,(1):-.
[3]FriedbergJW.Relapsed/refractorydiffuselargeB-celllymphoma[J].Hematology,,(1):-.
[4]SchmitzR,WrightGW,HuangDW,etal.GeneticsandPathogenesisofDiffuseLargeB-CellLymphoma.NEnglJMed,Apr12;:-.
[5]ChapuyB,StewartC,DunfordAJ,etal.MolecularsubtypesofdiffuselargeBcelllymphomaareassociatedwithdistinctpathogenicmechanismsandout
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