李红帅,姜元吉,贾志杰,等.特发性膜性肾病重复肾活检一例报告［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(3)：-.
任某某，男性，47岁，汉族。患者因“眼睑及双下肢浮肿1个月”于年12月于医院检查尿蛋白3+，红细胞1~2个/HP，血清白蛋白24.9g/L，未予重视。年2月23日因“眼睑及双下肢水肿3个月”就诊于我院，病程中无皮肤红斑、脱发、发热等。查体：血压/96mmHg（1mmHg=0.kPa），BMI23.66kg/m2，咽部充血，扁桃体无肿大，双下肢中度凹陷性水肿。既往史：脂肪肝病史10年；高脂血症2年；2型糖尿病1年，未服药，饮食控制，血糖控制尚可；曾肥胖长达15年，体重在90kg左右，近2年经积极减肥后体重降低至70~75kg。否认肝炎、结核等传染病史。无吸烟、饮酒史。
实验室及影像学检查：尿常规：红细胞镜检3~5个/HPF、尿蛋白半定量3.0g/L；尿蛋白定量（3次）8.6~10.68g/24h；血浆D-二聚体测定0.78μg/L↑；血生化：总蛋白33.8g/L↓、血清白蛋白14.5g/L↓、尿素6.64mmol/L、肌酐97.5μmol/L、尿酸.5μmol/L、总胆固醇11.51mmol/L↑、三酰甘油3.05mmol/L↑、低密度脂蛋白胆固醇8.96mmol/L↑、钙1.79mmol/L↓、葡萄糖4.61mmol/L；抗核抗体谱、ANCA、抗GBM抗体、术前八项、肿瘤标志物、超敏C反应蛋白、巨细胞病毒抗体IgM及真菌D葡聚糖、结核三项均阴性。超声(腹部)检查提示：肝、肾间隙极少量积液；胸部CT检查提示：左侧胸腔积液伴下肺膨胀不全。
年2月26日肾活检病理结果：光镜，PAS染色：2条皮质肾组织，25个完整肾小球，肾小球体积正常。全片见2个全球硬化（8%），3处球囊粘连（12%），未见节段硬化及新月体。肾小球未见系膜细胞增殖及系膜基质增宽，毛细血管袢开放尚可，壁层上皮细胞节段、轻度增殖。肾小管灶状、轻度萎缩，上皮细胞颗粒变性，见少量蛋白管型。间质见灶状、轻度纤维化，炎细胞灶状、轻度浸润，炎细胞以淋巴和（或）单核细胞为主。肾内动脉未见著变。PAM、MASSON染色：上皮下见少量嗜复红物质沉积，基底膜轻度增厚，斜切部分见小空泡样改变，未见钉突，未见双轨（图1A-F）。免疫荧光：IgG（+2）、C3（+2）、IgG1（+2）、IgG4（+2）沿毛细血管袢颗粒样沉积，IgA（-）、IgM（-）、C4（-）、C1q（-）、Fib(－)(图2A）。未行电镜检查。
临床诊断：特发性肾病综合征；病理诊断：膜性肾病（Ⅰ期）。
治疗过程：给予他克莫司胶囊2mg/次,1次/12h口服，联合甲泼尼龙片32mg/d口服，1周后查他克莫司血药浓度13.2ng/ml，减量至2mg/d，之后血药浓度维持在4.4~8.1ng/ml。年5月曾有一过性血清肌酐升高，达μmol/L，治疗过程中尿蛋白曾降至3.0g/24h，血清白蛋白波动于30g/L左右。年12月患者发生“上呼吸道感染”，复查尿蛋白定量12.1g/L，血清白蛋白23.5g/L、IgG2.1g/L，停用他克莫司胶囊，改为环磷酰胺注射液0.6g静滴，1次/月（总量1.4g），联合甲泼尼龙片24mg/d口服，并给予静注人免疫球蛋白（总量40g）。
年3月患者无明显诱因水肿加重、腹胀。实验室检查：血常规：血红蛋白g/L↓、红细胞计数3.49×/L↓、白细胞计数13.12×/L↑、血小板计数×/L；尿常规：红细胞镜检3~6/HPF、尿蛋白半定量试验3.0g/L、尿糖半定量试验0.3g/L；尿蛋白定量/24h（3次）9.3~12.7g；血生化：总蛋白31.9g/L↓、白蛋白18.8g/L↓、γ-谷氨酰基转移酶.1U/L↑、尿素9.56mmol/L↑、肌酐72.1μmol/L、总胆固醇9.69mmol/L↑、甘油三酯2.50mmol/L↑、低密度脂蛋白胆固醇6.83mmol/L↑；红细胞沉降率35mm/h↑；免疫功能：IgG1.7g/L↓、补体C30.74g/L↓；血清抗M型磷脂酶A2受体(PLA-2R）抗体阳性。尿液可溶性尿激酶受体（suPAR）阴性。结合患者的临床及实验室检查，考虑为难治性肾病综合征，予重复肾活检。肾活检病理提示：PAS染色：2条皮质肾组织，25个完整肾小球，肾小球体积正常。全片见4处球囊粘连伴小面积节段硬化（16%），未见球性硬化及新月体。肾小球个别节段、轻度系膜细胞增殖和系膜基质增宽，毛细血管袢开放良好，壁层上皮细胞节段增殖，包曼囊壁未见增厚及分层。肾小管灶性、轻度萎缩，可见少量蛋白管型和红细胞管型，皮质区间质灶性、轻度纤维化，灶性、轻度炎细胞浸润，炎细胞以淋巴和（或）单核细胞为主，髓质区寡细胞纤维化。肾内动脉未见著变。PAM、MASSON染色：上皮下少量颗粒状嗜复红物质沉积，基底膜增厚，可见空泡及钉突，未见双轨形成。免疫荧光同首次病理结果（图2B）。电镜：上皮下可见电子致密物沉积，基底膜增厚，可见钉突。病理诊断：膜性肾病Ⅱ期。
本例患者已排除风湿免疫系统疾病、肿瘤、结核、感染、药物肾损害等继发因素，最终诊断为肾病综合征特发性膜性肾病，伴有肾小球节段硬化。经过糖皮质激素（激素）联合他克莫司及激素联合环磷酰胺治疗13个月，患者仍有颜面及双下肢水肿症状及大量蛋白尿。考虑他克莫司用药剂量偏低，本次给予甲泼尼龙片24mg1次/d口服联合他克莫司胶囊2mg/次，1次/12h口服，嘱其1个月后复查。注：A：可见球囊粘连，壁层上皮细胞节段、轻度增殖（PAS,×）；B:可见球囊粘连，壁层上皮细胞节段、轻度增殖，肾小管上皮细胞颗粒变性，见蛋白管型（PAS,×）；C:上皮下见少量嗜复红物质沉积，基底膜轻度增厚，斜切部分见小空泡样改变，未见钉突及双轨（PAM+MASSON，×）；D:可见小面积节段硬化，肾小球个别节段、轻度系膜细胞增殖和系膜基质增宽，肾小管灶性、轻度萎缩，可见少量蛋白管型和红细胞管型，间质灶性、轻度纤维化及炎细胞浸润（PAS,×）；E:可见球囊粘连伴节段硬化，个别节段、轻度系膜细胞增殖和系膜基质增宽，壁层上皮细胞节段增殖（PAS,×）；F:上皮下少量颗粒状嗜复红物质沉积，基底膜增厚，可见空泡及钉突，未见双轨形成（PAM+MASSON,×）
讨论膜性肾病是目前临床常见的肾小球疾病，分原发性及继发性，继发性多见于乙肝、丙肝等病毒感染及恶性肿瘤、药物、重金属中毒、风湿免疫性疾病等，文献报道膜性肾病可合并IgA肾病、紫癜性肾炎、抗基底膜性肾小球肾炎等疾病，合并局灶节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomurularsclerosis，FSGS)者为数不少［1-4］。本例患者临床表现为难治性肾病综合征，且第一次肾活检可见2处球囊粘连，结合患者有长期肥胖史，不排除继发性抑或肥胖相关FSGS的可能性，为明确病理进展状况及是否有合并症，进行了重复肾活检，结果提示：膜性肾病Ⅰ期转变为Ⅱ期，球囊粘连伴小面积节段硬化较前加重。PLA-2R阳性及IgG4沉积均是特发性膜性肾病的典型特征，是诊断的重要依据［5-6］；尿液suPAR被认为与原发性FSGS相关［7］。本例患者为膜性肾病与FSGS同时出现，综合分析认为，前者病变为主，即特发性膜性肾病，FSGS继发于膜性肾病，依据如下：①患者体重减轻2年后发病，发病时BMI适中；第二次肾活检时，肾小球球囊粘连伴小面积节段硬化较前加重；②电镜呈典型膜性肾病改变；③尿液suPAR阴性，血清抗PLA-2R抗体阳性。本例患者中年男性，慢性病程，膜性肾病病理分期由Ⅰ期进展至Ⅱ期，符合疾病发展的一般规律，但进展速度较快，目前尚未见有疾病病理分期及进展时限的相关报道。
患者病史1年余，临床疗效不佳，属于难治性肾病综合征。韩东彦等［8］通过分析65例特发性膜性肾病患者eGFR、血清白蛋白及尿蛋白等指标发现，病理分期与预后无明显联系；另有研究回顾性分析了例表现为肾功能不全和大量蛋白尿的成人特发性膜性肾病患者的预后，认为尿蛋白定量大于等于8g/d并不与eGFR下降和进展至ESRD独立相关；合并FSGS与特发性膜性肾病进展至ESRD独立相关；而未患高血压则是达到完全缓解的独立保护因素［9］。还有研究发现，男性、大量蛋白尿、肾小管间质损害、较低的肾小球滤过率，是特发性膜性肾病患者肾功能进展的危险因素［10］。本例患者治疗效果不佳但临床病情相对稳定，复习文献并结合该患者的特点分析原因如下：①该患者临床情况复杂：男性，大量蛋白尿，合并FSGS，至疾病治疗困难；②轻度高血压经降压药物治疗后血压控制尚可，肾小管间质轻度损伤，肾功能正常，有可能是疾病发展缓慢的保护因素；③药物剂量不足，患者体重＞70kg，他克莫司2mg/d，虽然血药浓度维持在4.4~8.1ng/ml，但剂量仍属偏低。膜性肾病治疗方面，年改善全球肾脏病预后(KDIGO)［11］指南建议，免疫抑制治疗首选激素加烷化剂，推荐意大利方案，对此方案不适宜者建议选用钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素A、他克莫司)。也有研究显示雷公藤多苷治疗膜性肾病的疗效更稳定［12］。对于上述方法治疗无效或不能耐受的特发性膜性肾病患者，有研究提示选用促肾上腺皮质激素、利妥昔单抗［13-16］等，可收到疗效。针对该患者的具体情况，即目前一般状况尚可，无明显感染倾向，血糖正常，肝功能轻度异常，激素联合环磷酰胺治疗效果差，决定给予小剂量激素联合足量他克莫司治疗，严格监测他克莫司血药浓度，结合临床情况调整剂量，观察疗效。
特发性膜性肾病疾病谱正在发生巨大的变化，可单独发生，也可以合并其他系统性疾病或肾小球疾病，因此注意观察并总结疾病发生发展规律，对指导临床治疗有重要意义。
参考文献（略）
李红帅,姜元吉,贾志杰,等.特发性膜性肾病重复肾活检一例报告［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(3)：-.
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