病例介绍
1.患者基本情况患者为40岁男性，年4医院经淋巴结穿刺活检病理首次确诊肺腺癌，初诊时已伴有双肺多发转移；扩增阻滞突变系统-聚合酶链式反应（ARMS-PCR）分析显示无基因变异。2.治疗经过一线治疗：患者自年4月起接受培美曲塞+铂类治疗，联合化疗6个周期后，采用培美曲塞单药维持治疗。年12月复查发现疾病进展（PD）。二线治疗：患者年12月至年5月，接受多西他赛+PD-1单抗治疗，共7个周期。年6月送检血液标本进行液体活检，基于panel行NGS，检出IGR（在CCSER2下游）-RET融合，属于非经典重排。年9月再次NGSpanel检测（淋巴结活检标本），检出intergenic-RET（intergenic:R12）和RET-NRG3（R11:N3）融合，仍未检出经典融合。遂未予RET融合靶向治疗。三线治疗：患者年11月起接受白蛋白紫杉醇+顺铂+贝伐珠单抗治疗。年3月给予放疗。年4月再次疾病进展。四线治疗：年4月换用另一种PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）单药治疗。年6月，CT显示肿瘤仍在持续进展。此时，由于历经多线治疗、肿瘤一直未得到有效控制，患者全身状况已很差，ECOGPS评分为3分。遂抽取胸腔积液再次送检NGSpanel检测（11基因），同时检出了3种RET融合基因：CCDC6-RET(C1:R12)(2.55%)、CCDC6-RET(C2:R12)(3.89%)和RET-NRG3(R11:N3)(0.83%)。其中CCDC6-RET(C1:R12)是一种已知的经典位点变异，能够被普拉替尼精准靶向抑制。五线治疗：年6月，经患者知情同意后，开始普拉替尼(mgqd,口服)靶向治疗。4天后，患者全身状态明显改善；1周后ECOGPS评分就从之前的3分恢复至1分，CT疗效评估显示达到PR（图1），起效非常快速；至年11月本文撰稿时，患者疾病控制仍然稳定，缓解持续时间已超5个月。全程诊治经过如图2所示。图1普拉替尼治疗1周后（右）较治疗前（左）病灶明显缩小，达PR
图2患者临床诊治时间轴
诊疗经验传统疗法疗效有限，真实世界病例再度印证精准诊断技术、靶向治疗药物的巨大进步极大改善了驱动基因阳性晚期NSCLC患者生存预后，RET融合基因的发现和RET-TKI的问世即是一大典型代表。RET是RTK家族中的一个原癌基因。RET重排可促进细胞存活、迁移和生长。年，RET融合首次被发现是NSCLC的一种罕见驱动基因变异，发生率约为1%~2%；在不吸烟或少量吸烟肺腺癌患者中发生率相对更高[5]。其融合伴侣众多，最常见的是KIF5B-RET、约占54%，其次为CCDC6-RET(17%)和NCOA4-RET(3%)，其余为罕见融合。在RET-TKI问世以前，RET融合阳性NSCLC主要采用化疗、免疫治疗及多激酶抑制剂（MKI）治疗，但疗效有限。免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为转移性肺腺癌的一种标准治疗，但多数RET融合阳性NSCLC患者低表达PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）低，因而对ICIs不敏感[7-9]。从本病例我们也看到，患者在前期治疗中，无论采用含铂双药化疗，还是化疗联合ICIs，抑或是化疗联合抗血管生成治疗，以及放疗、其他ICIs单药治疗，都未能获得理想的持久缓解，且随着治疗线数的推移，进展间期越来越短，全身状况也越来越差。普拉替尼开启中国RET靶向治疗时代，革新临床实践随着RET-TKI可及性的提升，其应用正日益广泛。基于全球多中心Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究中普拉替尼突破性的疗效数据和可靠安全性，美国食品药品监督管理局（FDA）于年9月批准其用于RET融合阳性转移性NSCLC成人患者一线或后线治疗；中国国家药品监督管理局（NMPA）也于年3月加速批准其上市，用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者治疗，成为我国首个获批的RET-TKI，开启了RET靶向治疗新时代。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，RET-TKI已成为RET融合阳性NSCLC标准一线治疗方案；中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也将普拉替尼作为Ⅱ级（≥2线治疗）推荐。峰回路转，柳暗花明：普拉替尼高效抑制多融合，“神速”、持久缓解本例患者是幸运的，当时普拉替尼已在国内获批上市。从治疗结果我们看到，用药4天后，随着肿瘤负荷的快速减小，患者一般情况也大幅改善，1周时PS评分已由治疗前的3分改善至1分，肺部病灶明显缩小，疗效评估达到PR，截至投稿时无进展生存（PFS）已将近半年。ARROW研究中，普拉提尼二线治疗RET融合阳性NSCLC首次缓解的中位时间为1.8个月，本例患者普拉提尼作为五线治疗1周即达PR，后线治疗实现如此快速的缓解着实令我们惊喜，堪称“奇迹”，患者和家属也表示大喜过望，这是精准靶向治疗的力量，是普拉替尼优异疗效在真实世界实践中的生动体现，也表明普拉替尼能够有效抑制多种融合共存的RET变异。略带遗憾的是，由于可用的肿瘤组织标本数量有限，我们未能通过荧光原位杂交（FISH）或免疫组化验证RET融合基因的表达水平，否则能够提供更丰富的文献资料。此外，本病例多次检测中RET融合结果不尽一致，一方面提示了检测手段和标本选择的重要性，同时也反映了肿瘤生物学特征的“时空异质性”，不同疾病阶段、不同部位标本，检出结果都可能不同。因此，精准检测始终是靶向治疗的首要关口，肿瘤全程管理中在关键的时间节点需要实时、动态检测，为治疗策略制订提供准确信息。总结该病例报道为普拉提尼在多种RET融合并存病例的文献积累贡献了宝贵资料，也进一步证明了普拉替尼后线治疗仍然能快速起效、持续缓解的显著效果。我们希望通过将这一重要的临床发现转化为SCI文献，分享给国内外广大同道，使更多这类患者有机会从普拉替尼中获得快速起效，持续缓解和长期生存获益。期待普拉替尼可及性加速提升，使这一全球卓越创新成果切实惠及更多患者生命！来源：中国医学论坛报今日肿瘤
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