中国医院（血液学研究所）刘兵城
1前言慢性髓性白血病（CML）伴有特异性Ph染色体/BCR-ABL融合基因，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对CML致病基因BCR-ABL的治疗方式开启了肿瘤靶向治疗的新时代。第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼因其卓越的疗效和安全性，成为全球慢性髓性白血病患者的一线治疗首选。伊马替尼治疗CML患者的10年生存率达85%以上。尽管伊马替尼治疗CML取得革命性的进步，但仍有20%～30%患者由于伊马替尼耐药、不耐受导致治疗失败需要更换治疗方案，第二代TKI应运而生，目前国内批准上市的二代TKI包括尼洛替尼和达沙替尼。中国国内二代TKI主要作为伊马替尼治疗失败或不耐受的CML患者的二线治疗，但欧美以及日本均已批准尼洛替尼和达沙替尼用于新诊断CML患者的一线治疗[1]。与一代TKI类似，部分患者出现针对二代TKI不耐受。不耐受是导致TKI治疗CML失败的重要因素之一，如何及时妥善处理TKI治疗相关不良反应，减少TKI不耐受的发生对于提高TKI疗效具有重要意义。本文将从伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼的不良反应出发，尝试合理有效的解决方案。
2常见不良反应TKI治疗CML常见不良反应包括2大类：血液学以及非血液学不良反应。血液学不良反应主要表现为贫血、白细胞尤其是中性粒细胞（ANC）减少以及血小板减少。非血液学不良反应主要表现为液体潴留、胃肠道反应、心血管不良反应、流感样症状以及生化代谢的异常。
TKI不良反应具有以下特点：绝大多数不良反应为轻-中度，支持对症治疗可缓解；不良反应多在治疗早期出现，绝大多数为自限性；进展期患者不良反应多于慢性期患者；严重不良反应可减量或暂停治疗，缓解后应逐渐恢复用药；不合理的药物减量或中断治疗会导致疾病快速进展。
2.1血液学不良反应及处理血细胞减少是TKI治疗过程中最为常见的不良反应，血细胞减少程度目前常用美国癌症研究所（NCI）的药物毒性反应标准进行分级[2]。伊马替尼mg/d治疗新诊断的CML慢性期患者出现3～4级ANC减少、血小板减少、贫血大概比例分别不超过20%、9%、5%；尼洛替尼一线治疗CML慢性期患者则不超过12%、10%、3%；达沙替尼血液学反应相对多见，用于一线治疗时分别为21%、19%、10%。二代TKI用于CML慢性期患者二线治疗时血液学不良反应增多，尼洛替尼治疗引起3～4级ANC、血小板减少分别为31%、30%，达沙替尼则为35%、23%。TKI治疗进展期CML患者血液学不良反应更为常见[3-7]。多数血细胞减少发生在治疗早期数月之内，多数为1～2级可自行恢复，但部分患者可出现严重的3～4级血细胞减少需要临床干预[1]。目前认为TKI治疗中血细胞减少，是因为患者体内残存的Ph-正常造血干细胞不足以维持正常造血，而并非TKI对正常造血干细胞的毒性导致血细胞减少。这也从另一方面解释进展期患者治疗过程中血细胞减少更加严重[3]。伊马替尼与达沙替尼治疗其他非血液学肿瘤时血细胞减少发生率极低，间接证实TKI对正常造血干细胞无直接毒性作用[4]。慢性期患者TKI治疗中出现血液学不良反应，通过暂时中断药物或降低药物剂量联合支持对症治疗能够获得有效控制。如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合TKI治疗。对于3～4级贫血，尽管促红细胞生成素（EPO）治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。
进展期患者治疗期间，如发生3级血细胞减少，应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进展所致的全血细胞减少可通过暂时中断药物或减少药物剂量缓解，应同时加强支持治疗，加用细胞生长因子。如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和TKI联合使用。
CML各期患者接受TKI治疗第1个月内尽量不要中断TKI的治疗，同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗。
2.2非血液学不良反应及处理总体而言，2级以内非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，暂不停药密切监测；如对具体治疗措施无反应，按4级不良反应处理。3级以上非血液学不良反应可暂时中断TKI，并采取相应的对症治疗措施，恢复至1级或更好，恢复用药，原剂量减量一个等级，可以考虑转换其他TKI[1]。
2.2.1液体潴留：目前3种TKI均可引起水钠潴留，表现为颜面等外周水肿、浆膜腔（尤其是胸腔）积液，3种药物起水钠潴留发生率以及临床表现形式明显不同[5-9]。
伊马替尼一线治疗CML慢性期患者中出现水钠潴留者约占62%，多数表现为眶周、双足的浅表水肿，极少数出现浆膜腔积液以及肺水肿。伊马替尼导致的液体潴留绝大多数为1～2级，出现3～4级者不足1%。伊马替尼治疗后水钠潴留的高危因素包括65岁以上高龄、既往心脏疾患、肾功能损害[10]。尼洛替尼引起水钠潴留发生率明显低于伊马替尼，尼洛替尼二线治疗CML患者出现水钠潴留为6%左右，1%出现胸腔积液，但3～4级者罕见[5,7,8]。达沙替尼引起水钠潴留主要表现为胸腔积液，发生率10%～20%，主要为1～2级，3～4级者不足5%。达沙替尼引起胸腔积液的机制不清，可能与血小板衍化生长因子（PDGF）受体功能受抑制、细胞毒T淋巴细胞以及自然杀伤细胞增多有关，发生胸腔积液的中位时间为40周左右，大部分（76%）患者胸腔积液无复发，用药2年后很少（2～3年7%，3～4年0%，4年以上3%）患者发生胸腔积液[9,11-13]。
伊马替尼治疗患者需要同时监测眼睑周围水肿或体重增加等指征。若发生水肿，可以在早期使用利尿剂进行治疗，若患者已接受利尿剂治疗，则应马上加大利尿剂的使用剂量。若出现严重水肿应停止伊马替尼，并通过利尿剂来控制水肿症状。如需持续或增加利尿剂治疗，可采用较低剂量的伊马替尼继续治疗。其他治疗方案包括减少盐的摄入、局部使用0.25%苯肾上腺素或1%氢化可的松[10]。1级以内胸腔积液无需特殊治疗，应当密切监测；2级以上者多数经暂时停药、短疗程利尿剂和皮质类激素等处理获得迅速缓解。罕有需要胸腔穿刺引流以及呼吸机辅助呼吸者[1,11-13]。
2.2.2胃肠道不良反应恶心、呕吐以及腹泻等胃肠道刺激症状在TKI治疗中相当常见[7-11]，25%～50%患者出现不同程度胃肠道反应，多为轻度至中度，严重的3～4级胃肠道不适不足3%。这些不良反应同治疗剂量相关。TKI治疗患者出现腹泻的原因之一，可能是KIT酪氨酸激酶受到抑制。KIT酪氨酸激酶是干细胞因子受体，在星形间质细胞和胃肠道束的起搏细胞（P细胞）内高度表达；药物的局部刺激作用也能引起腹泻。
为减轻伊马替尼或达沙替尼[10,14-16]引起的恶心呕吐，建议将药物同食物或水一同服下，以便避免或减轻胃肠道的不良刺激。食物并不会影响二者的药物代谢动力学属性。如果恶心症状是和剂量相关的，因此可以将每日的伊马替尼使用剂量分开，随两餐膳食一起服用。若恶心症状持续出现，则可以考虑使用控制恶心药物，例如丙氯拉嗪、奥坦西隆等。
2.2.3心脏不良反应TKI的心脏毒性虽然罕见但危害极大。TKI治疗相关心脏毒性主要包括充血性心力衰竭、左心功能不全以及QT间期延长[14-18]。伊马替尼治疗中出现心功能不全比例基本在1%以内，多数为老年以及既往心脏病史的患者。达沙替尼治疗CML急变期患者中，出现心功能不全的比例不超过4%。TKI通过以下途径引起QT间期延长：抑制心肌细胞野生型ABL激酶活性，导致内质网压力反应，引起细胞凋亡；TKI抑制hERGK+通道延长心室复极。QT间期延长可见于目前3种TKI治疗过程中，总体发生率不超过5%，QT间期延长至ms以上者不足1%。尼洛替尼二线治疗CML相关试验报道出现0.6%猝死，猜测与心室复极异常有关[16]。伊马替尼与达沙替尼一线治疗CML相关数据未发现QT间期延长。
对于高龄、既往合并心血管疾患或者具有心血管不良事件高危因素患者，TKI治疗期间应严密观察心功能的情况，注意水钠潴留的情况并及时处理减轻心脏负荷，避免心功能不全的发生。由于QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。因此，尼洛替尼禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用尼洛替尼治疗之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7d后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。如果心电图显示QTcms，则应停止服用尼洛替尼，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到ms，并与基线值相差不超过20ms，则可在2周内恢复尼洛替尼先前的剂量；如果2周后，QTcF在ms和ms之间，则应降低尼洛替尼剂量至每日一次mg；如果降低剂量至每日mg后，QTcF仍ms，则应停止使用尼洛替尼。任何一次的剂量调整，均应在7d后复查心电图。食物尤其是高脂肪饮食可增加尼洛替尼吸收导致血药浓度显著升高，因此建议尼洛替尼使用前2h及用药后1h暂停进食[1,16]。
2.2.4皮疹TKI治疗过程中出现多样性皮疹包括丘疹、红斑、脱屑、风团等，部分患者
伴有明显瘙痒。在伊马替尼治疗患者中有30%～40%的患者出现皮疹，大多数见于前臂和躯干，见于面部的频率较少，绝大多数程度较轻且具有自限性。尼洛替尼治疗诱发的皮疹频率较伊马替尼更高，而达沙替尼诱发皮疹的频率较其他2种TKI更低[6,7,10]。轻度皮疹可通过服用抗组胺药或局部涂抹甾体类药物来处理，若出现更严重的症状则可通过口服甾体类药物来处理，必要时可暂时中断TKI治疗待皮损消失后恢复TKI的使用[1,10]。
2.2.5流感样症状以骨关节、肌肉酸胀、疼痛为代表的流感样症状可见于目前3种TKI治疗中，其他流感样症状包括疼痛、低热等[14-16]。肌肉痛性痉挛是接受伊马替尼治疗的CML患者常见的不良反应症状，多见于手、脚、小腿腓肠肌和大腿。痛性痉挛可能涉及持续性肌肉收缩。发生的频率、模式和严重程度不随着时间的推移而改变。骨痛和关节痛是伊马替尼的常见不良反应，发生率为20%~40%。症状一般累及股骨、胫骨、髋关节和膝关节，这些不良反应的病因学可能与白血病细胞从骨髓中清除有关，常发于TKI治疗头一个月期间，且通常具有自限性。二代TKI治疗引起的骨关节、肌肉疼痛明显低于伊马替尼[6,7,10,19]。
服用钙镁补充剂却能缓解肌肉痛性痉挛的症状，奎尼丁也有缓解症状的作用，部分患者使用非甾类抗炎类药物（NSAID）可明显缓解症状。骨关节疼痛患者可以使用非甾类抗炎类药物缓解症状[1]。
2.2.6生化异常主要包括肝脏生化异常、低磷、脂肪酶的升高。肝脏生化异常包括肝酶升
高以及胆红素的升高，多数患者无临床症状，在常规化验时发现[14～16]。不同TKI治疗中3～4级肝酶升高均在10%以内，尼洛替尼引起的胆红素升高相对多见，但3级以上者不超过16%，因胆红素升高终止尼洛替尼治疗者并不多见[8,20,21]。伊马替尼治疗导致肝衰竭亦有个案报道[22-24]。达沙替尼引起肝酶、胆红素升高相对少见[15]。胆红素升高是尼洛替尼治疗中突出的不良反应，研究发现尼洛替尼会降低在生物体内进行第Ⅱ相生物转化时最重要的一种酶：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）的活性，从而导致高胆红素血症的发生。该酶广泛分布于机体的各种组织，但以肝脏中的活性最高。因此，尼洛替尼治疗时出现的胆红素水平升高不是由于肝损伤所致[25]。
1～2级肝脏不良反应以支持对症治疗为主，可合并使用适当的护肝药物，密切随访肝功能的变化；2级以上不良反应应当暂停TKI治疗，辅以恰当的护肝药物，至不良反应≤1级，恢复用药。反复出现2级以上肝功能损害的患者应换用其
他类型TKI治疗。TKI使用中应避免合并使用其他肝毒性药物，例如乙酰氨基酚[1]。
胰腺功能异常可见于尼洛替尼治疗的患者，二线治疗中出现3～4级脂肪酶、血糖升高比例分别为18%、12%，一线治疗中发生率明显减少。因脂肪酶升高终止尼洛替尼治疗的患者不超过1%[8,26]。
电解质紊乱主要表现为低磷，见于50%伊马替尼治疗的患者，10%的使用二代TKI治疗患者[15,16,27]。其他电解质异常包括低钾、低镁等。TKI治疗过程中应当定期监测电解质情况，适时给予支持对症治疗，尼洛替尼使用过程中出现低钾、低镁的患者加强监测频率，保证血钾、血镁在安全范围避免QT间期延长的出现[1]。
2.2.7其他致命的不良反应有报道尼洛替尼治疗与某些血管不良事件相关，包括外周动脉闭塞性疾病[1,28]（POAD）。肺动脉高压PAH仅见于达沙替尼治疗患者[1,29]。FDA针对前述2种不良反应提出应用警告。患者一旦确诊POAD或PAH应当禁止相关药物的使用，具有前述合并者高危因素的患者使用相关药物之前需要慎重评估，使用过程需要严密监测[1]。
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