近年来，免疫治疗的发展如火如荼，为晚期肺癌患者带来新的希望。尤其是对于驱动基因阴性的患者，PD-1/PD-L1单抗显示出良好的获益。本期将分享一例PD-1单抗治疗驱动基因阴性的晚期非鳞状NSCLC患者的病例，患者为伴有胸腔积液，发生双肺、骨、肝、胸膜多发转移，经PD-1单抗联合化疗治疗后，不仅胸腔积液明显吸收，疗效评价也达到维持PR，PFS已超过18个月，获得持久生存。
本期专家刘云鹏教授
中国医院肿瘤内科二级教授
主任医师、博士生导师、国务院特殊津贴获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专委会内科治疗专委会主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
中国抗癌协会胃癌专委会常委、化疗专委会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会副主委、结直肠癌分会主委
中国老年医学会肿瘤分会副会长、精准医疗副主委
国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长
张凌云教授
中国医院肿瘤内科
主任医师、硕士生导师
中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会青年委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会肺癌学组副主委
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委兼秘书
中华医学会辽宁省内科学分会青年委员
辽宁省生命关怀协会肿瘤委员会委员
医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组委员
医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青年委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会理事
MDAndersonCancerCenter访问学者
中国医科大学青年拔尖人才
基本情况一般资料：患者，男性，76岁。
主诉：间断咳嗽一年，确诊右肺腺癌18个月。
既往史：否认慢性病史。
个人史/家族史：否认特殊个人史和家族史。
ECOGPS评分：1分。
胸腹部CT（-04-17）：右肺中叶占位性病变，双肺多发小结节。右侧胸腔积液，心包积液，纵隔淋巴结肿大，肝、骨多发转移。
E-Bus病理（-03-25）：（左主A，右肺下叶基底B，7组淋巴结C）提示非小细胞癌，倾向腺癌。
免疫组化：CK(+)，Ki-67(70%+)，Vimentin(+)，CK7(+)，P63(-)，P40(-)，Napsin-A(+)，TTF-1(+)，CD56(-)，Synaptophysin(-)。
基因检测：PD-L1（阳性,TPS约60%，一抗使用22C3克隆染色），EGFR、ALK、ROS1驱动基因阴性。
入院诊断：1.右肺腺癌（cT4N3M1c，IVB期，双肺转移、骨转移、肝转移、胸膜转移，PD-L1高表达，TPS约60%）；2.胸腔积液。
图1：年4月，基线期胸部CT
治疗经过第一阶段：免疫+化疗诱导治疗
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，入组一项探察替雷利珠单抗联合铂类与培美曲塞对比铂类与培美曲塞用于IIIB或IV期非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的有效性和安全性的随机、开放、多中心、III期研究（RATIONALE研究），予以“替雷利珠单抗mg+培美曲塞mg/m2+卡铂AUC=5，q3w，ivgtt”治疗共6个周期。
（1）治疗2周期：
总体疗效评估：PR。
图2：年5月29日，用药2周期后胸部CT
（2）治疗6周期：
总体疗效评估：PR。
图3：年8月21日，用药6周期后胸部CT
第二阶段：免疫+化疗维持治疗
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予以“替雷利珠单抗mg+培美曲塞mg/m2，q3w，ivgtt”治疗至今，共用药24周期。
（1）治疗18周期（共24个周期）：
总体疗效评估：维持PR。
图4：年6月30日，用药21周期后胸部CT
病例总结本例患者以“间断咳嗽一年，确诊右肺腺癌14个月”来诊，AJCC分期cT4N3M1c、IVB期，伴有双肺、骨、肝、胸膜多发转移，PD-L1高表达，驱动基因阴性，ECOGPS评分1分，伴有胸腔积液。经患者充分知情同意后，予以替雷利珠单抗联合化疗一线治疗。
患者经替雷利珠单抗联合化疗诱导治疗2个周期后，胸腔积液明显吸收，肝转移灶较前缩小，整体病情平稳，总体疗效评价达到PR；患者诱导治疗6个周期后，胸腔积液明显吸收，肝转移灶较前明显缩小，疗效持续PR，予以患者替雷利珠单抗联合化疗维持治疗，用药至今胸腔积液基本吸收，肝转移灶基本消失，总体疗效维持在PR，患者获得了持久免疫应答。整体治疗期间出现的主要不良反应可控，截止发稿时，患者无进展生存期（PFS）已超过18个月。
专家点评肺癌是最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因。据最新统计数据表明，肺癌发病率占癌症总发病人数的11.6％，死亡率占癌症总死亡人数的18.4％[1]。部分晚期肺癌患者肿瘤侵犯胸膜，可能会发生恶性胸腔积液，临床上出现胸痛、呼吸困难加重，甚至出现端坐呼吸、发绀等症状，严重威胁患者生命健康。
近年来，随着检测技术和治疗水平不断提高，晚期肺癌的治疗取得重要突破，已由传统化疗时代发展到精准分子靶向治疗时代，继而发展到免疫治疗时代。本例患者驱动基因阴性，当下大热的靶向药物不能满足治疗需求，患者病情较重，亟需能够迅速起效的治疗方案。
随着PD-1/PD-L1单抗的多项临床试验捷报频传，为包括鳞癌、腺癌和小细胞肺癌在内的多种病理类型肺癌患者均带来了临床获益，免疫治疗成为晚期肺癌治疗不可或缺的一部分。肿瘤的免疫治疗理论基础是免疫监视和免疫编辑，通过激发和增强机体的免疫功能或调节其免疫状态以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的，相较于传统治疗而言疗效更佳、安全性更好、生存获益更持久。对于晚期NSCLC患者，二线治疗[2-4]和一线治疗[5]中的抗PD-1治疗效果优于标准治疗，而且PD-L1阴性的NSCLC患者也可以从免疫检查点抑制剂的治疗中获益[6]。
研究显示，免疫联合培美曲塞和铂类治疗EGFR或ALK阴性的晚期NSCLC患者，对比安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗方案，无论PD-L1表达情况如何，均具有更高的OS（22vs10.6个月）和PFS（9vs4.9个月）[7]。其他纳入EGFR/ALK野生型初治晚期非鳞NSCLC患者的研究，也均显示出良好的获益和生存期的延长[8-10]。基于此，免疫联合化疗获NCCN和CSCO推荐，用于晚期无驱动基因非小细胞非鳞癌的一线治疗。
一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌多队列II期研究（RATIONALE）显示[11]，非鳞癌队列中ORR达到43.8%，DCR达到93.8%，且不论PD-L1表达水平均可获益，中位PFS为9个月，尽管中位OS尚未达到，但18个月OS率高达74%。一项针对未经系统治疗的、且不携带EGFR突变/ALK易位的、IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者的重磅研究——替雷利珠单抗RATIONALE研究于近期公布其到达了主要研究重点，结果显示替雷利珠单抗联合培美曲塞含铂化疗对比单纯化疗，获得了PFS上的显著延长，具体研究数据将会在近期的国际学术会议上公布。
本例为老年患者，体能较好，经替雷利珠单抗联合化疗治疗2个周期后，总体疗效评价即达到PR，不仅肝转移灶明显缩小，胸腔积液也明显吸收，极大程度地保障了患者的生命安全。患者用药6个周期后改为免疫联合化疗维持治疗至今，肝转移灶已几乎消失，胸腔积液基本吸收，总体疗效评价为持续PR，PFS也已超过18个月，患者获得了较为持久的免疫应答和长期生存，整体治疗期间出现的主要不良反应可控，安全性良好。
替雷利珠单抗是目前唯一对IgG4的Fc段进行了特殊修饰的抗PD-1抗体药物，避免了Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的抗原结合表位，对PD-1有高度的特异性和亲和力（KD=0.15nM），进一步增强了药物的抗肿瘤效应[12,13]。基于此，替雷利珠单抗在非小细胞肺鳞癌、非鳞癌和小细胞肺癌领域均有着全面的研究管线。
在年，替雷利珠单抗先后公布了一线鳞状NSCLCIII期注册临床研究（RATIONALE研究）及一线非鳞状NSCLCIII期注册临床研究（RATIONALE研究）取得阳性结果，成为目前全球第二个、国内第一个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLCIII期注册临床研究成功的PD-1抗体。此外，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗治疗一线广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者的临床研究（RATIONALE研究）也正在进行中，未来或将拓展更多适应症。期待替雷利珠单抗能够继续结合中国肺癌人群的特点及分布，展开大量的多中心大型试验，筛选出潜在优势人群，探索低毒高效的最佳治疗策略，进一步扩大获益人群，为晚期肺癌患者带来曙光。
参考文献：
[1]BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.GIobalcancerstatistics:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalitvworldwidefor36cancersin18scountries.cAcancerJclinJ,68(6):-.
[2]BorghaeiH,Paz-AresL,HornL,etal.Nivolumabversusdocetaxelinadvancednonsquamousnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,,(9):-.
[3]HerbstRS,BaasP,KimDW,etal.Pembrolizumabversusdocetaxelforpreviouslytreated,PD-L1positive,advancednon-small-celllungcancer(KEYNOTE-):arandomizedcontrolledtrial[J].Lancet,,79(3):-.
[4]FehrenbacherL,SpiraA,BallingerM,etal.Atezolizumabversusdocetaxelforpatientswithpreviouslytreatednon-small-celllungcancer(POPLAR):amulticentre,open-label,phase2randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,,():-.
[5]BarlesiF,ParkK,CiardielloF,etal.PrimaryanalysisfromOAK,arandomizedphaseIIIstudy
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