因为最近了听了两个Harold.Burstein教授的演讲，觉得这些被智慧加持过的老头老太都好有人格的魅力。突然想起来，去年最忙的时候看到一篇HaroldBurstein教授写神文，一直Mark着要好好学习。
雌激素受体(ER)阳性而人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的乳腺癌（以下简称ER阳性）是乳腺癌中最常见的亚群，占50岁以下女性乳腺癌病例的65%，占老年女性病例的75%。雌激素与ER结合刺激受体调节的转录，进而促进肿瘤细胞生长和增殖。基于激素的ER阳性肿瘤治疗可耗尽雌激素生成，中断ER信号，降解ER，或改变ER调节的信号或增殖途径（图1）。
PathologicalandGeneticFeaturesofER-PositiveTumors
ER阳性肿瘤的病理学和遗传学特征
ER阳性乳腺癌具有异质性。肿瘤的ER定量水平、孕激素受体(PR)表达（由ER驱动）、组织学分级、增殖程度（通过Ki-67标记或其他指标测量）、基因表达模式以及基因组改变的类型和频率各不相同。这些特征高度相关（图2和表1），具有重要的临床意义。低级别（高分化）肿瘤ER和PR表达较高，增殖率较低，而中、高级别肿瘤ER水平可能较低，可能缺乏PR表达，细胞增殖率较高（图2）。大部分ER阳性肿瘤是导管癌组织学亚型；15%是小叶癌亚型，其细胞粘附蛋白E-钙黏蛋白的缺失有关，导致细胞内聚的缺失和“single-file”模式的肿瘤生长（图2）。不常见的组织学亚型，如筛状癌和小管癌，总是以ER强表达、低分级和极好的预后为特征。
遗传性癌症基因占ER阳性癌症的8%-10%；此类基因包括CHEK2（1%的病例）和同源重组缺陷相关基因，如BRCA1(2%)、BRCA2(2%)、ATM(0.5%-1%)和PALB2(0.5%-1%)。ER阳性乳腺癌中遗传性突变的患病率在40岁以下患者中最高（约15%），并随着年龄的增加而逐渐下降（40-60岁女性中约为10%，70岁以上女性中约为5%）。尽管BRCA1突变与缺乏ER和HER2的癌症不成比例地相关，但大多数发生于BRCA2、PALB2、CHEK2和ATM突变携带者的乳腺癌为ER阳性，反映了散发病例的分布。早期遗传性乳腺癌的全身治疗与非遗传性病例的全身治疗无差异。与散发性癌症一样，遗传性癌症可以通过保乳手术和放疗进行治疗，尽管许多携带此类突变的患者选择乳房切除术（包括对侧乳房切除术）而不是保留乳房，以预防第二原发乳腺癌。
基于已知在肿瘤发病机制和预后中起重要作用的基因之间RNA表达的基因组测序和分析证实了ER阳性肿瘤的病理生物学异质性以及分级、增殖和基因表达模式之间的关系（表1和图2）。ER阳性癌症，基因组管腔A，低风险标记倾向于强ER阳性和PR阳性，分级较低，增殖较少，预后较好；管腔B，高风险标记与ER、PR或两者表达较低、分级较高和增殖较高相关（表1），复发风险较高。基因组分析，包括21基因复发评分、70基因分析和50基因内在亚型，倾向于在ER阳性肿瘤的复发风险方面相互关联，与常规病理学评估的结果具有广泛但不精确的一致性。根据Ki-67标记评估的分级、ER和PR状态以及增殖的组织学确定可作为基因组分类的有限替代，但Ki-67的阈值未标准化，肿瘤分级的确定变得复杂持续存在挑战。
PrognosticFactors
预后因素
将解剖分期（肿瘤大小和淋巴结状态）与肿瘤分级和基因组标记相结合，为ER阳性乳腺癌的临床谱提供了精细的预后估计。在无淋巴结受累的情况下具有管腔A特征的较小肿瘤复发风险最低。解剖阶段的增量变化和生物学风险因素，如分级、增殖、ER表达和基因组标记，分别增加复发风险。转移复发的相同预后因素也可预测手术和放疗后的局部和区域复发。与老年绝经后女性的癌症相比，年龄小于40岁的绝经前女性的肿瘤往往具有较低水平的ER、较高的肿瘤分级和不良基因组标记。这些特征，以及诊断时较高的分期和卵巢功能的持续存在，在很大程度上解释了年龄对预后的影响。ER阳性癌症的复发率在多年内相对稳定，复发风险持续存在。至少一半的复发发生在诊断后5年，超过10年的事件并不少见。早期复发（诊断后的前5年内）和晚期复发（诊断后超过5年）的风险因素基本相同：淋巴结和肿瘤分期较高、分级较高和不良基因组检测。
AdjuvantTreatment
辅助治疗
几乎所有ER阳性乳腺癌患者均推荐内分泌治疗辅助内分泌治疗5-10年，以预防转移性疾病、局部/区域复发和对侧乳腺癌。内分泌治疗对luminalA型和luminalB型肿瘤亚型均有效。他莫昔芬（ER功能的选择性调节剂）治疗5年（图1）一直是传统的标准治疗，无论绝经状态如何，当ER表达为中度时，远处和局部/区域复发均减少10～30%，当ER表达为高时，减少40～50%，延滞效应持续15年或更长时间。即使在风险谱的下端(不足厘米、淋巴结阴性肿瘤)辅助内分泌治疗也能改善结果。他莫昔芬通过肝酶CYP2D6代谢，但CYP2D6的基因型变异未显示影响他莫昔芬治疗的获益，目前没有检测建议。
ER表达的程度是内分泌治疗获益的关键决定因素。ER和PR均为阴性的癌症女性患者不能从辅助内分泌治疗中获益。1%乳腺癌为ER阴性但PR阳性，即检测不到ER表达水平；这些肿瘤与ER阳性病例和ER阴性+PR阴性病例之间的中间结果相关。2-3%的激素受体阳性癌症中发现的ER表达非常低（免疫组织化学染色仅1-10%的肿瘤细胞），其对内分泌治疗敏感，尽管这类肿瘤中只有少数携带ER阳性癌症的典型基因组标记，而当ER表达较弱时内分泌治疗的价值低于中高表达的患者。
近年来，辅助内分泌治疗的选择已拓宽到他莫昔芬之外。芳香化酶抑制剂AI可阻断雄激素转化为雌激素（图1），对绝经后女性残留雌激素水平的抑制率超过90%。AI禁用于未接受卵巢抑制的绝经前女性，因为代偿性生理反应可诱导卵巢雌激素生成。芳香化酶抑制剂治疗比他莫昔芬治疗5年更能降低复发风险，因此大多数绝经后妇女应考虑将芳香化酶抑制剂治疗作为初始治疗或他莫昔芬治疗2-3年后序贯AI。对于表现为I期或IIA期癌症的女性（在筛查性乳腺x射线摄影检查诊断时最常见的分期）基于芳香化酶抑制剂的治疗与他莫昔芬单药治疗相比在数值上的优势相当：10年时复发减少3%，死亡率减少2%。由于潜在的预后，芳香化酶抑制剂在高风险肿瘤（根据分期或生物学特征）的治疗和小叶癌的治疗中更有价值。与仅治疗5年相比，将他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的治疗持续时间从5年延长至10年可降低复发风险。由于淋巴结状态或肿瘤的不良生物学特征导致晚期复发风险增加的患者可能从延长治疗中获得最大获益；在第8年至第10年的延长芳香化酶抑制剂治疗获益最多。延长治疗的决定应结合患者的偏好，告知估计的5年后复发风险和迄今为止治疗的毒性作用（图3和图4）。
化疗经常引起卵巢早衰，尤其是40岁或40岁以上的女性。在回顾性分析中，ER阳性乳腺癌和化疗诱导的闭经女性的预后比绝经前女性更好，表明内分泌效应混淆了对年轻女性化疗获益的传统解释。前瞻性研究显示，促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂治疗卵巢抑制（图1），加用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂可降低复发风险，尤其是年轻女性（40岁）和具有较高分期癌症或不良肿瘤生物学特征（管腔B、ER表达较低，且分级和Ki-67增殖指数较高）。正如绝经后妇女的试验中所观察到的，在接受卵巢抑制的妇女中，与他莫昔芬相比，芳香化酶抑制剂可能提供额外的风险降低。相反，在ER阳性肿瘤患者中，与他莫昔芬单药治疗相比，卵巢抑制在减少复发方面的获益有限，ER阳性肿瘤患者的预后非常有利（通常是I期、未接受化疗的低分级肿瘤）。确定接受辅助治疗的女性的绝经状态可能具有挑战性，因为GnRH激动剂偶尔会提供不完全的卵巢抑制，尤其是在未接受化疗的年轻女性中，并且因为化疗诱导闭经的女性可能恢复卵巢功能。如果残留卵巢功能的状态不确定，应考虑GnRH激动剂治疗或手术卵巢切除术以确保绝经后内分泌功能，或以他莫昔芬为基础的治疗代替芳香化酶抑制剂治疗。
辅助内分泌治疗有许多常见的副作用，其中许多是慢性的，从影响日常生活的常见问题到罕见的、严重的并发症（图3）。他莫昔芬和芳香化酶抑制剂具有不同的不良反应特征，可能影响治疗选择。这两种药物均可引起绝经期血管舒缩症状，如潮热和盗汗，导致睡眠障碍和疲乏。非激素治疗选择包括奥昔布宁、加巴喷丁、抗抑郁药（如文拉法辛或西酞普兰）、催眠，以及生活方式调整以避免症状的诱发因素。他莫昔芬具有罕见的子宫癌和深静脉血栓形成风险，而芳香化酶抑制剂可产生更多的泌尿生殖系统症状和骨骼问题，包括关节痛和骨质疏松症。副作用，尤其是潮热和关节痛，以及共存疾病和社会经济，是不依从治疗的主要原因。指导患者预测副作用，并酌情提供干预措施，可减轻症状。三种获批的芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑和依西美坦）同样有效，且副作用特征相似。但是，对于一种芳香化酶抑制剂与不可接受的副作用相关的女性，转换为另一种芳香化酶抑制剂或他莫昔芬可能被证明是可接受的，而运动、度洛西汀或针灸可能减轻肌肉骨骼症状。在辅助内分泌治疗的基础上加用双膦酸盐（如唑来膦酸）可减轻乳腺癌生存者的骨质疏松，并可降低绝经后妇女和接受GnRH激动剂治疗的妇女的复发风险。卵巢抑制加剧了大多数治疗相关症状，尤其是潮热和盗汗、骨骼健康和性健康。外用雌激素可以缓解阴道萎缩的症状和改善性功能，但可能导致短暂的、微量的雌激素全身吸收。一些患者报告了令人痛苦的认知效应，在内分泌治疗和化疗后均降低了生活质量。神经精神测试通常是正常的，对日常功能的影响是不常见的。症状通常随时间减轻。当获益适度时，临床医生必须权衡患者报告的内分泌治疗副作用与潜在的治疗获益。
化疗
对肿瘤异质性的理解和基于RNA表达的基因组检测用于风险分层的使用促使重新评估ER阳性乳腺癌辅助化疗的作用。荟萃分析和传统的生物标志物研究均未描述需要化疗的肿瘤，因为化疗似乎对所有分期和亚型的肿瘤均有益。然而，对ER表达、分级和增殖程度之间关系的认识（表1和图2）导致了基因组工具的开发，重新定义了辅助化疗的作用。前瞻性、随机试验表明，在内分泌治疗的基础上加用化疗对21个基因复发评分≤25的低风险基因组标记的淋巴结阴性、ER阳性肿瘤绝经后妇女没有额外获益（在0-分的量表上，评分越高表明化疗获益越大，评分越低表明无化疗时复发风险越低）或70基因检测的风险结果为“低”。同样，在ER阳性乳腺癌、腋窝淋巴结受累有限（1-3个阳性淋巴结）和低风险基因组特征（例如，复发评分≤25）的绝经后女性中，化疗不会降低复发风险。基因组检测在绝经前妇女中也具有预后价值，包括年龄小于40岁的妇女，与淋巴结状态无关。在标准内分泌治疗的基础上加用辅助化疗可适度降低绝经前女性癌症患者的风险，这些患者的基因组特征为低风险，淋巴结阴性或累及1-3个腋窝淋巴结。在这些女性中，与化疗相关的风险降低在很大程度上可能是由于化疗诱导绝经的混杂因素，这表明许多风险降低可能是通过卵巢抑制实现的。相比之下，对于肿瘤直径大于1cm、淋巴结阳性疾病或两者均有高危基因组特征（例如，复发评分25）的女性，通常需要使用包括紫杉烷类和烷化剂以及在高危病例中使用蒽环类药物的辅助化疗方案。化疗很少适用于疾病处于最低级别（直径1cm，淋巴结阴性）或处于最大年龄组（75岁）的ER阳性肿瘤女性患者，因为其不太可能对风险降低或生存期产生实质性影响。
NeoadjuvantTherapy
新辅助治疗
新辅助（术前）治疗可改善较大乳腺癌、淋巴结受累或两者兼有的女性的手术选择。ER阳性肿瘤可能对新辅助化疗有反应，但病理完全缓解并不常见，尽管pCR发生在luminalB亚型或基因组评分高的luminalA亚型或评分较低的癌症中的频率更高。历史上保留用于老年女性或不适合化疗的患者，新辅助内分泌治疗6个月或以上与高临床缓解率相关，可以使在基线时需要乳房切除术的女性进行保乳手术，尽管完全病理缓解少见。在部分低分级、管腔A样癌女性患者中，新辅助内分泌治疗的临床缓解率与化疗相似。新辅助治疗的患者选择可以根据空心针活检的基因组信息进行个体化选择，低复发评分的肿瘤往往对新辅助内分泌治疗反应良好，而评分较高的肿瘤则需要前期化疗。通过新辅助内分泌治疗显著降低分期，同时在手术时仍保持强ER阳性和低Ki-67水平的肿瘤，即使未进行化疗也具有极好的长期预后。
疾病分期（肿瘤大小和淋巴结状态）的传统标准和肿瘤的生物学特征均反映了可用于制定ER阳性乳腺癌女性辅助治疗的连续风险谱（图4）。分期或不良生物学特征的增加预示着尽管进行了辅助治疗，但复发风险更高。具有低风险生物学特征的低分期肿瘤很少需要化疗；由他莫昔芬或芳香化酶抑制剂组成的5年辅助治疗的结局良好。随着肿瘤解剖分级的升高或不良生物学特征的出现，强化的辅助内分泌治疗（包括芳香化酶抑制剂替代他莫昔芬或与他莫昔芬序贯治疗、内分泌治疗的持续时间延长至5年以上，以及卵巢抑制）将带来更大的获益。淋巴结状态仍然是风险分级的有力标志物，但其本身并不能确定是否需要化疗。对于患有1期或2期ER阳性乳腺癌的女性，了解分期、分级、是否存在淋巴血管浸润以及基因组评分可以使临床医生和患者准确地确定化疗获益的可能性，做出更好的知情治疗决策，并且在大多数情况下，避免辅助化疗，化疗益处在很大程度上局限于具有高风险基因组标签的肿瘤。
无论基因组检测结果如何，处于较高分期的ER阳性肿瘤（即广泛淋巴结受累的疾病、III期癌症或两者）通常具有足够的风险提示化疗的合理性。化疗在生物学上有利的高分期癌症中的作用尚未确定，尽管它最多可能是中度的。ER阳性、HER2阳性肿瘤患者（占所有乳腺癌女性患者的10%）接受HER2靶向治疗联合化疗和标准内分泌治疗。几乎所有男性乳腺癌(99%)均为ER阳性。这些癌症的治疗决策是基于与女性乳腺癌治疗决策相同的考虑，尽管他莫昔芬是男性的首选激素药物。
ResistancetoEndocrineTherapies
内分泌治疗耐药
多种因素导致内分泌治疗耐药和肿瘤复发或进展。抗雌激素药物，尤其是芳香化酶抑制剂的选择压力，在近一半的复发性或进展性ER阳性癌症中引起ER配体结合域的获得性突变（图1）。ER基因ESR1的这些功能获得性突变使ER在缺乏雌激素的情况下具有活性，改变基于ER的转录，并且与正在进行的芳香化酶抑制剂治疗的获益降低相关，尽管选择性ER下调剂(SERD)仍然有效。转移性ER阳性癌症的基因组改变多于原发性肿瘤，包括HER2、AKT1和其他基因的获得性突变（图1）。一小部分复发性肿瘤失去ER的表达。ER转录的表观遗传重编程、FOXA1、细胞周期蛋白D、c-myc的上调和受体酪氨酸激酶的表达改变可以减弱抗雌激素治疗的效果，促进与增殖和转移相关的通路（图1）。89
EndocrineTherapyforMetastaticCancer
晚期疾病的内分泌治疗
转移性ER阳性乳腺癌以多样形式出现；常见的复发部位包括骨和骨髓、淋巴结、胸膜或肺、肝和皮肤。中枢神经系统转移较其他乳腺癌亚型少见。小叶癌表现为好发于浆膜面，引起胸腔积液、腹腔转移和胃肠道浸润。基于内分泌的治疗是转移性疾病初始治疗的标准治疗，但有明显症状的患者和内脏危象患者除外，这些患者需要初始化疗。进行内分泌治疗时，内分泌药物的选择取决于既往辅助治疗（表2）。继续治疗直至发生肿瘤进展；大多数患者在内分泌耐药并需要姑息性化疗之前接受多线内分泌治疗。
绝经前晚期ER阳性癌症女性应接受卵巢抑制，从而提高生存率。芳香化酶抑制剂或他莫昔芬治疗可有效控制晚期疾病，既往接受过治疗的患者可重新开始治疗，尤其是既往治疗前超过1年停药的患者。氟维司群是一种与ER结合并在功能上根除受体的SERD（图1），在他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗难治的肿瘤中具有活性，包括ESR1突变的肿瘤。与芳香化酶抑制剂联合使用，氟维司群可改善生存率，尤其是在既往未接受内分泌治疗的女性中。
TargetedTherapies
靶向治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)是许多类型细胞（包括ER阳性乳腺癌）中细胞周期进展的重要调节因子（图1）。在随机试验中，加用CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociclib、或abemaciclib）与芳香化酶抑制剂一线治疗或氟维司群二线治疗晚期乳腺癌均可改善绝经前和绝经后女性的无进展生存期和总生存期，并延迟至开始其他细胞毒性化疗的时间。内分泌治疗加CDK4/6抑制与化疗一线治疗晚期癌症和新辅助治疗的临床疗效相当。对CDK4/6抑制的耐药性似乎是通过RB1缺失或其他生长因子和细胞调节途径的基因组变化介导（图1）。97CDK4/6抑制剂辅助治疗加内分泌治疗高危、早期乳腺癌的大型、随机试验结果不一致。在有多个阳性淋巴结受累的乳腺癌患者中，Abemaciclib（notpalbociclib）可降低1-2年随访期间的复发风险，研究中几乎所有患者均接受过辅助化疗。等待这些试验的更长时间数据的进一步成熟和类似正在进行的研究的报告，以确定CDK4/6抑制剂对ER阳性早期乳腺癌病程的影响。CDK4/6抑制剂治疗可引起中性粒细胞减少症、腹泻、疲乏，在极少数情况下还可引起肺炎。
其他靶向治疗可改善难治性ER阳性乳腺癌的肿瘤控制，通常在CDK4/6抑制剂用药后联合内分泌治疗。磷脂酰肌醇3激酶-AKT–哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K–AKT–mTOR)信号通路控制ER阳性乳腺癌中细胞生长的各个方面（图1）。30%-40%的ER阳性肿瘤携带PI3Kα亚型(PIK3CA)的激活突变，可在肿瘤或ctDNA水平测量。Alpelisib是一种选择性α-PI3K抑制剂，当联合氟维司群中治疗PIK3CA突变的肿瘤时，可改善无进展生存期，但对于PIK3CA野生型的肿瘤并非如此。mTOR抑制剂依维莫司在既往经治的ER阳性乳腺癌内分泌治疗的基础上加用可改善无进展生存期。Alpelisib和依维莫司可引起皮疹、腹泻、高血糖和粘膜炎。在特定的惰性、晚期癌症病例中，中断治疗或使用低剂量雌激素或孕激素后重新引入抗雌激素治疗可能具有临床价值（表2）。当肿瘤内分泌治疗无效时，化疗可提供实质性的姑息治疗获益，大多数女性接受多线单药、序贯化疗药物治疗，如卡培他滨、紫杉烷类和其他微管抑制剂、烷化剂、其他抗代谢物或蒽环类药物。
在携带生殖系BRCA1、BRCA2或PALB2突变的ER阳性乳腺癌女性患者中，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕利和talazoparib均与高临床缓解率(60%)相关。新兴疗法，包括新一代SERD、AKT抑制剂和其他药物，有望治疗晚期乳腺癌。Sacituzumabgovitecan是一种抗Trop-2特异性抗体偶联药物ADC，在既往接受内分泌和化疗治疗晚期乳腺癌的患者中产生的缓解率为30%。ER阳性乳腺癌免疫治疗的试验正在进行中。与其他乳腺癌亚型相比，ER阳性肿瘤，特别是luminalA型癌症，具有肿瘤负荷更小、肿瘤浸润淋巴细胞水平更低、程序性死亡1及其配体（PD-1和PD-L1）表达更低的特点。以及频率较低的DNA错配修复缺陷以上两点都是预测从检查点抑制剂的免疫治疗中获益的特征。
结论
乳腺癌是一个全球性的公共卫生问题，许多国家卫生服务机构和专业协会已经颁布了综合治疗指南。总的来说，对ER阳性肿瘤生物学的新发现，结合新的诊断试验、治疗和对治疗副作用的更好理解以及如何解决它们，使得治疗高度精准和个体化，以便为这部分占比最大且具有异质性的乳腺癌患者达到最佳治疗结果。
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