Oncotarget.Mar9.doi:10./oncotarget..[Epubaheadofprint]
AdditionofbevacizumabformalignantpleuraleffusionasthemanifestationofacquiredEGFR-TKIresistanceinNSCLCpatients.
标题：增加贝伐单抗治疗NSCLC患者EGFR-TKI表现为胸腔积液的获得性耐药
摘要：本研究目的是探讨贝伐单抗对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的作用，这些患者对EGFR-TKIs治疗产生了耐药，表现为恶性胸腔积液(MPE)。总共有86名患者被纳入其中。47名患者接受贝伐单抗+持续的EGFR-TKIs和39名患者接受贝伐珠单抗+化疗。贝伐单抗+EGFR-TKIs组的MPE治疗疗效显著高于贝伐单抗+化疗组(分别为89.4%和64.1%;P=0.)。贝伐单抗+EGFR-TKIs组的患者比贝伐单抗+化疗组的患者无进展生存(PFS)更长(6.3vs4.8个月，P=0.)。而贝伐单抗+EGFR-TKIs组获得性TM突变患者有明显更长的PFS相比于贝伐单抗+化疗组(平均PFS6.9vs4.6个月，P=0.)，TM阴性患者有相似的PFS(6.1vs5.5个月，P=0.)。总体生存率(OS)在两个组之间是相似的(P=0.)。在多变量分析中，疗效是一个独立的预后因子(HR0.，P=0.)。总之，贝伐单抗+EGFR-TKIs组是一种有价值的治疗方法，对于那些接受了EGFR-TKIs治疗的MPE患者来说，尤其对于那些获得TM突变基因的患者来说，这是一种很有价值的治疗方法。
引言
对于EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的患者，几项试验一致证明了吉非替尼、埃洛替尼、阿法替尼和埃克替尼等EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)比标准铂类化疗效果更好。不幸的是，大多数最初对EGFR-TKIs做出应答的患者在1内不可避免地会出现耐药。先前的一项研究将EGFR-TKIs的临床失败模式分为三组，即快速的、渐进的和局部的进展。快速进展是最常见的失败模式(57.3%)，大多数病例是由于恶性胸腔积液(MPE)。虽然对NSCLC患者快速进展推荐治疗策略是化疗，但MPE的NSCLC患者通常对全身化疗有耐药性。
MPE是胸膜腔内的异常液体积聚，它可能最终损害心脏正常功能，并有可能危及生命的。目前，对MPE有几种治疗选择，包括管道引流、化学性胸膜固定和使用化疗药物。然而，复发率可能高达50%。
近年来，重组抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗，已被证明有效抑制了胸膜积液的积累。其他几项研究对贝伐单抗和化疗的疗效进行了评估，结果表明，贝伐单抗和化疗可以获得MPE的更高控制率(范围从60.8%到83.3%)相比于单独化疗，明显缓解症状。
此外，贝伐单抗还在EGFR敏感突变的病人身上表现出了良好的效果。贝伐单抗的中国注册研究的亚组分析和BEYOND研究表明,对于EGFR突变NSCLC患者贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇获得12.4个月PFS,大大超过敏感EGFR突变NSCLC单独化疗组7.9个月。其他几项研究也表明，贝伐单抗+EGFR-TKIs的PFS比EGFR-TKIs单独有明显更长PFS，对于具有EGFR突变的NSCLC患者，其毒性可接受。BELIEF研究进一步表明，贝伐单抗+EGFR-TKIs在年ESMOTM突变患者中似乎更有疗效。因此，我们假设贝伐单抗+EGFR-TKIs可能被用作一种合理的治疗方案，用于治疗表现为MPEEGFR-TKIs获得性耐药患者。
为了验证我们的假设，我们回顾性分析了贝伐单抗在86个中国EGFR突变NSCLC患者中的治疗效果。我们比较了贝伐单抗+EGFR-TKIs与贝伐单抗+可转换化疗做为对因EGFR-TKIs获得性耐药的MPE后续治疗。此外，根据获得的EGFRTM突变的状态，进一步比较了它们的差异。
结果：
患者特征
毒性：所有的患者都适合进行安全分析。贝伐单抗+连续EGFR-TKI组3年级毒性包括皮疹(10.6%)、甲沟炎(4.3%)、腹泻(6.4%)、疲劳(4.3%)、粘膜炎、口腔炎(4.3%)、肝功能障碍(14.9%)、高血压(19.1%)、蛋白尿(12.8%)，贝伐单抗+化疗组腹泻(5.1%)、疲劳(7.7%)、恶心/呕吐(2.6%)、粘膜炎、口腔炎(2.6%)、肝功能障碍(5.1%)、高血压(25.6%)、白血球减少症(51.3%)、嗜中性白血球减少症(53.8%)、贫血(15.4%)、血小板减少(5.1%)。
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