第三十四章不孕症与辅助生殖技术
不孕症是一组由多种病因导致的生育障碍状态，是育龄夫妇的生殖健康不良事件。近几十年来，辅助生殖技术发展迅猛.帮助许多下孕夫妇获得后代，但因技术本身存在一些伦理和法律问题，需要严格管理和规范
第一节不孕症
·女性卵母细胞、男性精子和男女生殖道解剖与功能，任何一个环节的异常均可以导致不孕(育)症的发生:
查找不孕原因是诊断的关键，女方不孕的常见原因有盆腔因素和排卵障碍。
女性不孕症的治疗主要包括生殖道整形手术、诱导排卵和辅助生殖技术。
女性无避孕性生活至少12个月而未孕，称为不孕症(infertility)，在男性则称为不育症·不孕症分为原发性和继发性两大类，既往从未有过妊娠史.无避孕而从未妊娠者为原发不孕;既往有过妊娠史，而后无避孕连续12个月未孕者，称为继发不孕。不孕症发病率因国家、民族和地区不同存在差别，我国不孕症发病率约为7%-10%,
不孕病因可能有女方因素、男方因素或不明原因。
1女性不孕因素
（1）盆腔因素:约占不孕不育症病因的35%，包括:①输卵管异常、慢性输卵管炎(淋病奈瑟菌、结核分枝杆菌、沙眼衣原体等感染)引起伞端闭锁，或输卵管黏膜破坏，使输卵管完全阻塞或积水导致不孕;②盆腔粘连、盆腔炎症、子宫内膜异位症、结核性盆腔炎等均可引起局部或广泛的疏松或致密粘连，造成盆腔和输卵管功能和结构的破坏;③子宫内膜异位症的典型症状为盆腔痛和不孕，与不孕的确切关系和机制目前尚不完全清楚，多由盆腔和子宫腔免疫机制紊乱导致排卵、输卵管功能、受精、黄体生成和子宫内膜接受性多个环节对妊娠产生影响;④子宫内膜病变，以子宫内膜炎症、粘连、息肉等多见;⑤子宫肌瘤，包括黏膜下子宫肌瘤、体积较大影响
宫腔形态的肌壁间肌瘤可对妊娠产生影响;⑥生殖器肿瘤，与不孕的关系并不确定，有内分泌功能的卵巢肿瘤造成的持续无排卵可影响妊娠;⑦生殖道发育畸形，包括子宫畸形(中隔子宫和双角子宫较为常见)、先天性输卵管发育异常等，可能引起不孕和流产。
(2)排卵障碍:占25%一35%。主要原因有:①持续性无排卵;②多囊卵巢综合征;③卵巢早衰和卵巢功能减退;④先天性性腺发育不良;⑤低促性腺激素性性腺功能不良;⑥高催乳素血症;⑦黄素化卵泡不破裂综合征等。
有些排卵障碍的病因是持久存在的，有的则是动态变化的，不能作为唯一的、绝对的和持久的病因进行界定对月经周期紊乱、年龄.35岁、卵巢窦卵泡计数持续减少、长期不明原因不孕的夫妇，需要首先考虑排卵障碍的病因。
2.男性不育因素主要是生精障碍与输精障碍。
(1)精液异常:性功能正常，先天或后天原因所致精液异常，表现为无精、弱精、少精、精子发育停滞、畸精症等
(2)性功能异常:外牛殖器发育不良或勃起障碍、不射精、逆行射精等。使精子不能正常射入阴道内，均可造成男性不育
(})免疫因素:在男性生殖道免疫屏障被破坏的条件下，精子、精浆在体内产生抗精子抗体(antispermantibody,AsAb)，使射出的精子产生凝集而不能穿过宫颈黏液。
3.不明原因不孕属于男女双方均可能同时存在的不孕因素约占不孕病因的10%-20%，是一种生育力低下的状态，可能的病因包括免疫性囚索、潜在的卵母细胞(又称卵子)质量异常、受精障碍隐性输卵管因素、植入失败、遗传缺陷等因索，但应用目前的检测手段无法确诊
[检查步骤与诊断】
通过男女双方全面检查找出不孕原因是诊断不孕症的关键:
1.男方诊断
(1.)病史采集:包括不育时间、性生活史、性交频率和时间，有无勃起和(或)射精障碍、近期不育相关检查及治疗经过;既往发育史，疾病史及相关治疗史，手术史，个人职业和环境暴露史，吸烟、酗酒、吸毒史，药物治疗史及家族史。
(2)体格检查:包括全身检查和局部生殖器检查
(3)精液常规:是不孕症夫妇首选的检查项目:根据精液检测手册(WHO,年，第5版)进行。初诊时男方一般要进行2一3次精液检查，以获取基线数据
2女方检查
2女方检查
{1)病史采集:初诊时，应详细询问与不孕有关的病史
现病史包括不孕年限、盆腹腔痛、低热、畏寒、白带异常、盆腔炎，附件炎，盆腔包块和(或)腹腔手术史;近期心理、情绪、进食、过度运动史、泌乳、多毛、瘁疮、体重改变史;近期辅助检查，治疗经过
月经史:初潮年龄、月经周期经期、经量变化，及是否伴发痛经及其发生的时间和严重程度;婚育史:婚姻及性生活状况、避孕方法、孕产史及有无并发症;既往史:既往结核等特殊传染病史、既往性传播疾病史，以及治疗情况;盆腔或腹腔手术史、自身免疫性疾病史、既往重病和外伤史以及幼时的特殊患病史、慢性疾病服药史、药物过敏史;个人史:吸烟、酗酒、成瘾性药物、吸毒史、职业以及特殊环境、毒物接触史;家族史:家族中有无出生缺陷及流产史
{2)体格检查:体格发育及营养状况:身高、体重、体脂分布特征、乳房及甲状腺情况等;注意有无雄微素过多体征(多毛、座疮、黑棘皮征等);妇科检查:外阴发育、阴毛分布、阴道和宫颈异常排液和分泌物;子宫大小、形状、位置和活动度;附件包块和压痛;子宫直肠凹处的包块、触痛和结节;盆腔和腹壁压痛和反跳痛;盆腔包块。
(3)女性不孕特殊检查
l)基础体温测定:周期性连续的基础体温测定可以大致反映排卵和黄体功能，但不能作为独立的诊断依据，推荐结合其他排卵监测的方法辅助使用
2)B型超声监测卵泡发育:推荐使用经阴道超声，检测内容包括:子宫大小和形态、肌层回声、子宫内膜的厚度和分型。卵巢基础状态:卵巢的体积、双侧卵巢内2-10mm直径的窦卵泡计数、优势卵泡的直径.卵巢内异常回声的大小及回声特征是否有输卵管积水征象，是否有异常的盆腔积液征象.
3）基础激素水平测定:一般在排卵异常和高育龄妇女(35岁）中进行。包括周期第2-4天的FSH,LH、E2:可反映卵巢的储备功能和基础状态，TSH反映甲状腺功能，PRI反映是否存在高催乳素血症,T反映是否存在高雄激索血症等内分泌紊乱到致的排卵障碍
4}输卵管通畅度检查:.①子宫输卵管X线造影，在自然月经周期、短效避孕药使用周期或无排卵周期，阴道流血干净后3-7天进行。观察造影剂注入子官和输卵的动态变化，注意宫腔形态、位置.;输卵管走行、形态、位置;以及盆腔内造影剂弥散情况。②子宫输卵管超声造影.通过向宫腔注液或造影剂，可在超声下观察子宫腔的形态和占位，同时观察输卵管的通畅清况
5)宫腔镜检查：观察子宫腔形态、内膜的色泽和厚度、双侧输卵管开口、是否有宫腔粘连、畸形、息肉、黏膜下肌瘤等病变。联合腹腔镜时可分别在输卵管内口插管，注射染料(亚甲蓝)，以判别输卵管的通畅度
6)腹腔镜检查:可与腹腔镜手术同时进行。用于盆腔情况的检查诊断，直视下观察子宫附件的大小和形态、输卵管形态，以及有无盆腔枯连，可以同时进行腹腔镜粘连分离术和异位病灶电灼术、子宫肌瘤剔除术等。输卵管通液试验可在直视下观察输卵管的形态、通畅度及周围有无粘连。
女性不孕症的治疗
不孕与年龄的关系，足不孕最重要的因索之一，选择恰当治疗方案应充分估计到女性卵巢的生理年龄、治疗方案合理性和有效性，以及其性能价格比。尽量采取自然、安全、合理的方案进行治疗。首先应改善生活方式.对体重超重者减轻体重至少5%-10%;对体质瘦弱者，纠正营养不良和贫血;戒烟、戒毒,不酗酒;掌握性知识，了解自己的排卵规律，性交频率适中，以增加受孕机会。
对不孕症的治疗应根据诊断的病因进行:
1.治疗生殖道器质性病变
(l)输卵管因索不孕的治疗
1)一般疗法:对男方精液指标正常，女方卵巢功能良好、不孕年限3年的年轻夫妇，可先试行期待治疗，也可以配合中医药的调整。
2}输卵管成形术:对输卵管不同部位阻塞或粘连，可行腹腔镜下输卵管造口术、整形术、吻合术以及输卵管子宫移植术等，以达到输卵管再通的目的。手术效果取决于伞端组织保留的完整程度。对较大的输卵管积水，目前主张切除或结扎，阻断炎性积水对子宫内膜环境造成的干扰，为辅助生殖技术创造条件
(2)卵巢肿瘤:有内分泌功能的卵巢肿瘤可影响卵巢排卵，应予切除;性质不明的卵巢肿块，应尽量于不孕症治疗前得到诊断，必要时手术探查，根据快速病理诊断考虑是否进行保留生育能力的手术。
(3}子宫病变:子宫肌瘤、内膜息肉、子宫中隔、子宫腔粘连等。如果影响宫腔环境，千扰受精卵着床和胚胎发育，可行宫腔镜下切除、粘连分离或矫形手术。
(4}子宫内膜异位症:首诊应进行腹腔镜诊断和治疗，对于复发性内异症、卵巢功能明显减退的患者，慎重手术。对中重度病例术后可辅以孕激素或GnRH-a治疗3一6个周期。重症和复发者可考虑辅助生殖技术
(5)生殖系统结核:活动期应行抗结核治疗.用药期间采取避孕措旅。因盆腔结核多累及输卵管和子宫内膜，多数患者需借助辅助生殖技术妊娠。
2.诱发排卵
（1）氯米芬{clomiphene):利用其与垂体雌激素受体结合产生低雌激素效应，反馈性诱导内源性促性腺激素分泌，促使卵泡生长。适用于体内有一定雌激素水平者和下丘脑一垂体轴反馈机制健全的患者月经周期第3-5日起，每日口服50mg(最大剂量达mg/d)，连用5日。排卵率可达70%-80%，每周期的妊娠率约20%-30%?用药周期应行经阴道超声监测卵泡生长，卵泡成熟后用绒促性素(hCGu肌内注射，36-40小时后可自发排卵。排卵后可加用黄体酮20--40mg/d肌内注射，或微粒化黄体酮mg2次/日口服，或地屈孕酮片20mg/d口服，或绒促性素(hCG0U，隔3日1次肌内注射，共12-14日进行黄体功能支持。
(2)绒促性素(hCG):结构与LH极相似，常在促排卵周期卵泡成熟后，一次注射u,模拟内源性LH峰值作用，诱导卵毋细胞成熟分裂和排卵发生。
〔3)尿促性素(hMG):系从绝经后妇女尿中提取，又称绝经后促性腺激素，75U制剂中理沦上含FSH和LH各75U，可促使卵泡生长发育成熟。一般于周期第2--3日起，每日或隔日肌内注射50一U，直至卵泡成熟。用药期间需经阴道超声和(或)血雌激素水平监测卵泡发育情况，卵泡发育成熟后绒促性素U肌内注射，促进排卵及黄体形成，排卵后黄体支持同前。
3.不明原因不孕的治疗因病因尚不确定，目前缺乏肯定有效的治疗方法和疗效指标，一般对年轻、卵巢功能良好的夫妇，可行期待治疗，一般不超过3年。对卵巢功能减退和年龄30岁的夫妇，一般慎重选择期待;可行宫腔内夫精人工授精3---6个周期诊断性治疗:
4.辅助生殖技术包括人工授精、体外受精一胚胎移植及其衍生技术等(洋见本章第二节)。
第二节辅助生殖技术
，体外受精和胚胎移植技术适用于其他常规治疗无法妊娠者。常见并发症为诱导排卵引起的卵巢过度刺激综合征和多个胚胎移植导致的多胎妊娠。
.体外受精衍生技术主要用于特殊种类的不孕(育)症或常规体外受精和胚胎移植失败者的治疗，或为解决有严重遗传性疾病夫妇的生育问题。
辅助生殖技术(assistedreproductivetechniques,ART)指在体外对配子和胚胎采用显微操作技术，帮助不孕夫妇受孕的一组方法，包括人工授精、体外受精一胚胎移植及其衍生技术等。
(一)人工授精
人工授精〔artificialinsemination,AI)是将精子通过非性交方式注人女性生殖道内，使其受孕的一种技术。包括使用丈夫精液人工授精(artificialinseminationwithhusbandsperm,AIH)和供精者精液人工授精(artificialinseminationbydonor,AID)。按国家法规，目前AID精子来源一律由卫生部认定的人类精子库提供和管理.
具备正常发育的卵泡、正常范围的活动精子数目，健全的女性生殖道结构，至少一条通畅的输卵管的不孕(育)症夫妇，均可以实施人工授精治疗。目前临床仁较常用的方法为宫腔内人工授精:将精液洗涤处理后，去除精浆，取0.3-0.5ml精子悬浮液，在女方排卵期间，通过导管经宫颈管注人宫腔内授精。人工授精可在自然周期和促排卵周期进行，在促排卵周期中应控制卵泡数目，但多于2个以上卵母细胞排出时，可能增加多胎妊娠发生率，应予取消本周期受孕计划。
（二）体外受精与胚胎移植
体外受精-胚胎移植(invitrofertilizationandembryotransfer,TVF-ET)技术指从妇女卵巢内取出卵子，在体外.与精子发生受精并培养3一5日，再将发育到卵裂期或囊胚，再将发育到卵裂期或囊胚期阶段的胚胎移植到期阶段的胚胎移植到宫腔内，使其着床发育成胎儿的全过程，俗称为“试管婴儿.’年英国学者Steptoe。和Edwards采用该技术诞生第一例“试管婴儿”。年我国第一例“试管婴儿”在北京诞生。
临床上对输卵管性不孕症、原因不明的不孕症、子宫内膜异位症、男性因素不育症、排卵异常、宫颈因素等不孕症患者，在通过其他常规治疗无法妊娠，均为iVF-ET的适应证。TVF-ET的王要步骤为:药物刺激卵巢、监测卵泡至发育成熟，经阴道超声介导下取卵，将卵母细胞和精子在模拟输卵管环境的培养液中受精，受精卵在体外培养2-5日，形成卵裂期或囊胚期胚胎，继而进行子宫腔内胚胎移植，并同时使用黄体酮行黄体支持。胚胎移植2周后测血或尿hCG水平确定妊娠，移植4一5周后阴道超声检查确定宫内临床奸娠:体外受精常见的并发症多与诱导排卵有关.
1.卵巢过度刺激综合征(OHSS)指诱导排卵药物刺激卵巢后，导致多个卵泡发育、雌激素水平过高及颗粒细胞的黄素化，引起全身血流动力学改变的病理情况。在接受促排卵药物的
患者中，约20%发生小同程度卵巢过度刺激综合征，重症者约1%一4%.主要的病理改变为全身血管通透性增加，血液中水分进人体腔，血液成分浓缩，hCG会加重发病轻度。仅表现为腹部胀满、卵巢增大;重度表现为腹部膨胀。大量腹腔积液、胸腔积液，导致血液浓缩、重要脏器血栓形成和功能损害、电解质紊乱等严重并发症，严重者可引起死亡。治疗原则以增加胶体渗透压扩容为主，防止血栓形成，改善症状为辅。近年来逐渐得到重视的卵巢温和刺激和自然周期的方案，可以大大减少该发症的发生。
2.多胎妊娠诱导排卵药物导致的多卵泡发育，及多个胚胎移植，致使多胎妊娠发生率高达30%以上。多胎妊娠增加母婴并发症、流产和早产的发生率、围产儿患病率和死亡率风险。目前国内规范限制移植的胚胎数目在2-3个以内，有些国家已经采用了单胚胎移植的概念和技术，减少双胎妊娠，杜绝三胎(含三胎)以上妊娠。对多胎妊娠可在孕早期施行选择性胚胎减灭术。
IVF-ET技术在全世界迅速发展推动下。根据不孕症种类的治疗需要，相继衍生一系列相关的辅助生殖技术，包括诱导排卵药物和方案的进展、配子和胚胎冷冻、卵母细胞捐赠和代孕、囊胚培养、卵细胞质内单精子注射intracytopllasmicsperminjection,ICSI),胚胎植人前遗传学诊断筛查
(preimplantntiongeneticdiagnosis/screening,PGD/PGS),卵母细胞体外成熟(invitromaturation,IVM、等特术
(三)卵细胞质内单精子注射
年Palermo等将精子直接注射到卵细胞质内，获得正常卵子受精和卵裂过程，诞生人类首例单精子卵胞质内注射技术的"试管婴儿”.主要用于治疗重度少、弱、畸形精子症的男性不育患者，IVF-ET周期受精失败也是ICSI的适应证。ICSI的主要步骤:刺激排卵和卵泡监测同IVF过程，经阴道超声介导下取卵，去除卵丘颗粒细胞，在高倍倒置显微镜下行卵母细胞质内单精子显微注射授精，继后胚胎体外培养、胚胎移植及黄体支持治疗同IVF技术。
(四)胚胎植入前遗传学诊断
年该技术首先应用于X一性连锁疾病的胚胎性别选择。技术步骤是从体外受精第3日的胚胎或第5日的囊胚取1一2个卵裂球或部分滋养细胞，进行细胞和分子遗传学检测，检出带致病基因和异常核型的胚胎，将正常基因和核型的胚胎移植，得到健康后代。主要解决有严重遗传性疾病风险和染色体异常夫妇的生育问题，可以使得产前诊断提早到胚胎期，避免了常规中孕期产前诊断可能导致引产对母亲的伤害。目前因细胞和分子生物学技术发展，微阵列高通量的芯片检测技术已经用于临床，许多类型单基因疾病和染色体异常核型均能在胚胎期得到诊断。
辅助生殖技术因涉及伦理、法规和法律问题，需要严格管理和规范。同时新技术蓬勃发展，例如卵浆置换、核移植、治疗性克隆和胚胎干细胞体外分化等胚胎工程技术的进步，必将面临伦理和法律问题新的约束和挑战。
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