翻译：蔡学英校对：王剑荣
摘要
Takotsubo心肌病（TTC）是20世纪80年代在日本首次被描述的一种心肌病，它被描述为一种急性但通常是可逆的左心室功能障碍，主要是由心理或躯体应激引起的。TTC有多种变体，包括反向takotsubo心肌病(rTTC)，其特征是与心尖部过度运动相关的基底部无运动/运动障碍，并能自行缓解。rTTC是临床表现类似于急性冠状动脉综合征(ACS)，而没有明显的冠状动脉阻塞。TTC的发病率估计占所有肌钙蛋白阳性疑似ACS患者的2%。而目前文献报道rTTC患者占所有TTC患者中比例从1%到23%不等。与TTC相比，rTTC与更年轻的年龄、较低的左室射血分数(LVEF)和更多的神经系统疾病有关。rTTC的确切机制尚不清楚，推测的机制包括儿茶酚胺心脏毒性、冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管损伤和雌激素缺乏。rTTC患者通常在心理或躯体应激事件后出现胸痛和/或呼吸困难。rTTC也可以由颅内出血、全麻或神经疾病引起。rTTC的诊断需要有左室基底部运动不足/缺乏、新的心电图异常或心肌肌钙蛋白升高，且无冠脉阻塞、嗜铬细胞瘤或心肌炎。rTTC的管理与TTC相似，主要支持并发症的治疗。rTTC复发率在10%左右。rTTC最常见的并发症包括心肌炎、胸腔积液、心包积液和左室血栓形成。死亡率的最佳预测因素包括左室射血分数(LVEF)下降、房颤的进展及神经系统疾病。
引言
Takotsubo心肌病(TTC)的历史
TTC，也被称为“应激性心肌病”或“心碎综合症”，于年首次在日本女性中被描述。它主要发生在绝经后妇女，通常是由情绪或躯体应激诱发。这是一种急性但经常可逆的左心室功能障碍。TTC的临床表现通常类似急性冠状动脉综合征(ACS)，而在血管造影上没有明显的冠状动脉阻塞证据。它的特点是短暂的心尖部运动缺乏/运动减退和基底部运动亢进，并在几天或几周内自行缓解。TTC之所以得名，是因为它的心脏呈典型的顶端气球状，它的形状类似于日本用来诱捕章鱼的容器“takotsubo”。根据室壁运动异常的区域，包括室中壁和基底壁，TTC有几种变体。反Takotsubo心肌病(rTTC)是一种罕见的TTC变体，表现为基底部膨胀而不是心尖部膨胀。本研究旨在对rTTC的流行病学、病理生理学、临床表现、诊断和治疗进行全面的阐述，并突出与TTC的不同。
流行病学
据估计，TTC的发病率约占所有肌钙蛋白阳性疑似ACS患者的2%。然而，已发表文献报道的rTTC变异体在所有TTC患者中所占的比例占1-23%不等。在一病例报告的文献综述中，rTTC在60例TTC患者中所占比例为23.3%(7例)。在一项更广泛的研究中，分析了名来自国际takotsubo注册中心患者的记录显示，只有2.2%的患者有这种反向变异。男性报告仅占了10%的TTC病例，大多数病例为绝经后妇女，年龄为65至70岁。TTC通常出现在绝经后妇女身上，而rTTC主要发生在较年轻的女性身上。
病理生理
虽然这种心肌病的确切发病机制尚不清楚，但已经提出了儿茶酚胺心脏毒性、冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管损伤和雌激素缺乏等多种理论(表1)。
儿茶酚胺心脏毒性
儿茶酚胺引起的心脏毒性是rTTC和TTC最流行的病理生理机制理论之一，通常是。动物模型的体内研究表明，在腹腔注射或静脉注射儿茶酚胺后，心脏发生了急性可逆性心尖运动障碍。这通常与收缩压和舒张压升高有关。组织学上，儿茶酚胺对动物的心脏毒性表现为心肌收缩带坏死、中性粒细胞渗透和纤维化。将大鼠暴露于情绪应激源也可诱发可逆性心尖运动障碍，活动差的部分可能是由于儿茶酚胺敏感性的区域异质性所致。另一种可能的机制是肾上腺素或去甲肾上腺素与心肌组织的β2受体结合，触发从Gs蛋白到Gi蛋白偶联的胞内信号，从而通过cAMP激活蛋白激酶A，并产生更多的收缩反应。cAMP的增加触发自由基的形成，启动应激反应基因的表达，诱导细胞凋亡。日本对例TTC变异体和蛛网膜下腔出血患者进行回顾性研究，发现rTTC患者血浆肾上腺素水平明显高于TTC患者，而血浆去甲肾上腺素水平无显著性差异。
冠状动脉痉挛;
rTTC的可逆性心室功能障碍也被认为是由易损斑块破裂引起的冠状动脉痉挛引起的。然而，有人认为缺血心肌的顿抑通常不会产生如TTC中观察到的组织学变化。根据例TTC病例的文献复习，只有1%的人怀疑有自发性冠状动脉痉挛，但从未被实际观察到。
冠状动脉微血管损害
冠状动脉微循环障碍也被认为是由于大面积左室壁心肌运动异常（是一过性的而不是长期的）引起的，是rTTC进一步发展的一种机制。这些障碍包括内皮依赖性血管舒张功能受损，过度血管收缩，心肌灌注减少。
雌激素缺乏
由于大约90%的TTC患者是绝经后妇女，雌激素缺乏被认为是一种潜在的机制。雌激素减少与冠状动脉微血管功能受损有关。在去卵巢大鼠中，雌激素替代缓解了高水平肾上腺素所致心肌收缩的抑制作用。这可能是由于β2受体信号通路的活性增加和血浆儿茶酚胺浓度的降低而引起的。在心肌细胞上表达的雌激素受体可以调节心脏的收缩力，调节钙的摄取。
rTTC触发因素
虽然高达30%的TTC患者没有明确的触发因素，但各种刺激都会导致这种情况的发生。心理和躯体应激是最常见的诱因。rTTC在各种危及生命的颅内出血患者中也有报道，包括蛛网膜下腔出血和髓质出血。患者在外科和牙科手术的全麻下也出现了rTTC。目前尚不清楚这种情况是否与麻醉剂的使用或与手术相关的情绪压力直接有关。饮食失调和营养不良也与rTTC的发生有关。rTTC的发展也与神经疾病有关，如多发性硬化症和5-羟色胺综合征。此外，患者在使用外源性儿茶酚胺后出现rTTC，支持儿茶酚胺诱导心肌顿抑的理论。苯丙胺和甲基苯丙胺的使用也被确认为rTTC的触发因素。rTTC的一些不常见的触发因素包括黑寡妇蜘蛛咬伤，药物育亨宾的使用和饮用能量饮料。
rTTC的诊断
TTC症状经常酷似ACS或缺血性心脏病。同样，rTTC常表现为胸痛、呼吸困难、恶心、腹痛、发汗、上腹痛、晕厥或消化不良。心电图改变(T波倒置、ST段抬高、QT间期延长、新束支传导阻滞)和左室壁运动异常(左室心尖运动减退或运动障碍)往往仅限于一个冠状动脉范围。心肌肌钙蛋白水平通常升高。典型的诊断检查，包括心电图、血样分析、经胸超声心动图和冠状动脉造影。此外，有时还会进行心室造影和心脏磁共振成像(MRI)。最终诊断通常根据左心室造影时心导管检查结果。
rTTC的临床表现
与TTC相似的是，rTTC患者在出现明显胸痛和/或呼吸困难之前，会有心理或躯体应激事件合并类似心绞痛的前驱症状。rTTC患者的其他症状包括晕厥、恶心、腹痛、出汗、上腹部疼痛和消化不良。这些患者也经常出现轻度至中度充血性心力衰竭，以射血分数下降为代表。他们可能因SV减少或LV流出道梗阻而有低血压。在一项对来自国际takotsubo注册中心的名患者的研究中，rTTC患者更多地表现为神经系统疾病，而TTC患者则出现了急性心理疾病发作。rTTC通常更容易并发肺水肿和心源性休克。
rTTC的诊断方法
TTC和rTTC的诊断标准是相同的，不同的是受影响的心肌区域。Mayo诊所于年公布了修订的rTTC诊断标准。这些标准将rTTC定义为：急性疾病同时合并有以下四项：(I)短暂异常的室壁运动，表现为左室基底节段的运动不足、缺如或运动障碍，受影响的区域超过单一的心外膜血管分布；(II)未发现冠状动脉阻塞或急性动脉粥样斑块破裂的血管造影证据；(III)新出现的心电图异常或心肌钙蛋白水平上升；(IV)无心肌炎或嗜铬细胞瘤。
为了支持这些标准，Eitel等人对欧洲和北美7个三级医疗中心的名TTC患者进行了为期5年的前瞻性研究。所有患者均行心导管术，约75%的患者冠状动脉通畅。
rTTC的EKG异常
rTTC和TTC患者常出现EKG异常。最常见的EKG异常是ST段抬高，类似ST段抬高心肌梗死(STEMI)的表现。然而，已有文献报道这种情况的发生有很大的差异，这可能是由几个因素引起的：ST段短暂升高和STEMI立即接受冠状动脉造影的选择偏倚。ST段抬高通常出现在胸前导联，也可出现在下壁导联或侧壁导联，通常在事件发生后2~3天内缓解。rTTC出现的其他类型的心电图异常包括T波倒置、新束支传导阻滞和QT间期延长。T波倒置和QT延长平均恢复时间超过3-4个月。在国际Tokotsubo登记研究中，典型TTC患者更多地表现为ST段抬高、心房颤动和T波倒置，rTTC患者ST段压低、QTc时间延长。
实验室分析
大多数rTTC患者心肌肌钙蛋白水平略有升高，并在24小时内达到峰值。血脑利钠肽(BNP)也是心室功能不全的典型标志，并与左室舒张末压有关。在国际taotsubo注册中心，入院时发现TTC患者比rTTC患者具有更高水平的BNP和C反应蛋白。
冠状动脉造影
冠状动脉造影可以发现动脉粥样硬化和心室壁运动异常。rTTC患者冠状动脉正常或轻度动脉粥样硬化。在rTTC患者中，室壁运动异常包括左室基底段运动不足/无运动。而在TTC中，室壁运动异常表现为左室心尖段和中段运动减退或缺如，并保留了基底段的收缩功能。右心室也有类似的运动异常，这些患者往往病情较重，并有较高的发生充血性心力衰竭的风险。
心脏MRI
心脏MRI对右心室(RV)和左心室(RV)功能的定量诊断，能准确显示局部室壁运动异常及可能出现的异常及并发症(如心包积液、胸腔积液、LV和RV血栓)。心脏MRI鉴别可逆性损伤(炎症、缺血性水肿)和不可逆损伤(坏死、纤维化)，采用延迟性钆强化排除心肌梗死和心肌炎的鉴别诊断。
射血分数
与rTTC患者相比，TTC患者平均出现更低的左室射血分数(LVEF)。在对名TTC患者的系统回顾中，Sharkey等人用经胸超声心动图分析左室射血分数(LVEF)随时间的正常化。入院时，患者的平均LVEF为15%至55%。名病人经随访(在医院3天后或出院后51至52天)监测LVEF，其中人最终恢复正常或大于或等于50%。仅有6例患者LVEF恢复正常需2.5-12个月。在国际Tokotsubo注册研究中，TTC患者入院时LVEF(平均41%)低于rTTC患者(平均43%)。
rTTC的处理
美国心脏病学会(ACC)和欧洲心脏病学会的认为，rTTC的管理主要是并发症的支持治疗。rTTC的治疗指南与TTC的治疗指南相似，只有在解剖反常非常显著的情况下除外。应立即积极的药物和血流动力学支持来快速逆转左室功能和生存情况。由于最初的临床表现类似于ACS，患者通常按照ACS管理指南进行治疗。
对于动态左室梗阻的rTTC患者，可谨慎使用β受体阻滞剂，以降低受累心肌节段的收缩力。在这种情况下，强心药物是禁忌的。如果患者出现心源性休克引起的低血压，则有指征使用血管活性药物，包括多巴酚丁胺和多巴胺，也可能需要主动脉内球囊反搏来提供机械和血流动力学支持1-2天。腔内血栓形成是由于心室节段运动缺如所致。怀疑基底段血栓形成，应预防性抗凝治疗，如华法林，至少3个月，而不考虑有无心律失常。在无流出道梗阻的症状性低血压患者中，可给予儿茶酚胺。肺水肿可以用高坐位、氧气和利尿剂来治疗，也可以使用镇静和吗啡。
QT延长引起的心律失常在rTTC中较为常见，但抗心律失常药物一般不做预防性应用。硫酸镁可用于rTTC急性期QT间期延长引起的室性心动过速。
目前TTC和rTTC的多种新治疗方法正在研究中。在动物模型中，雌激素治疗对预防这种疾病是有益的，然而，尚未对患者进行雌激素治疗的临床试验。常规应用腺苷和内皮素拮抗剂对TTC的治疗作用有待进一步研究。长期使用β受体阻滞剂治疗被认为可能减少复发，但还需要更多的研究来支持这一理论。
rTTC的预后
rTTC的复发率和转归与TTC非常相似。在一项名TTC患者的研究中，经过4年的随访，10%的患者复发。这项研究估计首次事件发生后前4年的复发率为2.9%，后续随访的每年复发率为1.3%。rTTC最常见的并发症包括心肌炎症、胸腔积液、心包积液和左室血栓。TTC患者死亡率与对照组比较无显着性差异。TTC的反向变异未发现增加1年死亡率。相反，左室射血分数低于45%、心房颤动和神经疾病与1年死亡率增加显著相关。
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