医院肿瘤一科丛秀峰郑伟
病例要点肺鳞癌患者足周期（≥4周期）应用重组人血管内皮抑制素（恩度）表现出显著的生存增益，并且不会增加治疗相关严重副反应。
病例简介患者女性，64岁。年6月以“确诊左肺鳞癌3个月，气短伴偶有咳血加重1个月”为主诉入我科。查体显示，浅表淋巴结未扪及肿大，左肺未闻及明显呼吸音，右肺呼吸音清，腹部查体未见异常，四肢活动正常，无浮肿。功能状态评分（PS）评分为1分。
胸部CT检查示，左肺门占位性病变，恶性可能性大，伴左肺不张、实变。左侧胸腔积液。右肺上叶结节，性质待定（图1）。
图1左肺门占位性病变，恶性可能性大
肺窗：左主支气管截断，左残肺透过度减低，左肺门增大。
图2纵膈窗：左肺门肿块影，左肺不张，实变，纵膈左移
年3月曾于我院行支气管镜，结果示左肺占位；病理检查示（图3），（左肺支气管）鳞状细胞癌（中分化）。
图3左肺支气管鳞状细胞癌（中分化）
肿瘤标记物检查示，CY21-1：7.99ng/ml，较正常值升高2倍多。
患者有吸烟史40多年，旱烟10~20支/天，否认肿瘤家族史。
诊断左肺鳞癌
T3NxM0
MDT意见：局部晚期肺鳞癌患者，胸外科不建议手术治疗。肿瘤科认为，左肺不张，实变，难以明确肿瘤靶区范围（无PET-CT检查结果），建议先行诱导化疗，肿瘤缩小后序贯根治性放疗；化疗方面，主要考虑以下3个问题：如何选择化疗方案？如何选择靶向药物？何时加放疗？
晚期NSCLC鳞癌一线治疗
通过既往的ECOG回顾性研究，我们可以看到在晚期肺鳞癌的一线治疗中，GP方案在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面都有优势，但4.4个月的PFS和9.4个月的OS显然并不能让人们满意。
目前年的NCCN指南中肺鳞癌的一线治疗GP为首选方案，那么除了化疗外是否还有其他提高疗效的“武器”呢？
基因检测
我们知道，既往指南对鳞癌患者检测不常规推荐，但随着肺癌的治疗越来越个体化、精准化，年的指南对鳞癌的推荐是考虑行EGFR及ALK检测，特别是不吸烟、小标本及混合病理类型的。而此两种基因的检测应该是作为广泛分子表达谱检测的一部分。以发现罕见的驱动突变，得到相应的有效药物治疗或进入对患者有益的临床试验。
于是对该患者我们做了全基因检测，结果是多种抑癌基因及DNA修复基因突变，可能与肿瘤发生相关，目前暂无肺癌相应靶向药物。
肺癌靶向治疗
肺癌的靶向治疗不仅仅包括基于分子分型的靶点，还有作用于微环境的肿瘤血管生成以及免疫治疗。在分子分型中，目前我们对腺癌的了解更多也更明确，而鳞癌对我们来说更多是未知的世界，也更加复杂，个体化差异更大，目前我们还没有针对分子通路的靶向药物，而免疫治疗对我们又是可望而不可即的。那么作用于微环境的抗血管类药物又是如何呢？
首先作用于肿瘤微环境的抗血管类药物，如VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗及多靶点小分子酪氨酸激酶索拉非尼、莫沙替尼被研究应用于鳞癌，均因严重的肺出血事件以失败告终，抗血管药物应用于鳞癌是否就此终结了呢？
重组人血管内皮抑制素
针对新生血管内皮细胞的内皮抑素，在血管生成过程中发挥着重要的作用。重组人血管内皮抑制素的作用机制首先是通过多种途径抑制血管新生。此外，还有使血管正常化的作用。肿瘤新生血管生长快，呈杂乱无章的状态，增加内皮抑素可使肿瘤新生的异常血管正常化，而进一步增加继续抑制肿瘤血管生成，使肿瘤供给不足而缩小。
我们都知道，抗血管生成药物是一把双刃剑，常见的抗血管生成药物几乎都存在出血，高血压或者心血管相关的不良事件，特别是我们最害怕的出血，那么重组人血管内皮抑制素是否安全低毒？是否可用于肺鳞癌患者呢？
年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的重组人血管内皮抑制素的Ⅳ期临床试验，入组例Ⅲ~Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线应用重组人血管内皮抑制素联合化疗。结果发现，主要不良反应多由化疗引起的血液学毒性，易于处理。鳞癌患者使用重组人血管内皮抑制素所有级别出血的概率仅为4.3%（腺癌仅2%），无严重出血事件。
《中国原发性肺癌诊疗规范（年版）》也推荐NSCLC一线治疗，在化疗基础上可联合重组人血管内皮抑制素。
基于以上循证医学证据，我们给予患者GP+重组人血管内皮抑制素方案。
治疗过程
一线诱导化疗
总体方案：GP+重组人血管内皮抑制素方案，共4个周期；
具体方案：吉西他滨mg/m2d1、d8，DDP75mg/m2d1，重组人血管内皮抑制素15mgd1~d14，q3w。
2个周期后
总体评估：部分缓解（PR）；
PS：0分；
临床症状：2周期后胸闷气短较前明显改善，咳血缓解；
副反应：未监测到高血压，蛋白尿及心血管异常事件，治疗期间无有级别的出血事件，总体耐受性良好；
影像学：治疗后左肺门占位缩小，左肺复张（图4）。
图4治疗2个周期影像学变化
4个周期后
评效维持PR，PS为0分。
放疗
诱导化疗效果较好，已行4周期，给予序贯根治性放疗，3DCRTCTVDT：cGy/33f，过程顺利。
放疗后左肺门病灶继续缩小，放疗后评估持续PR（图5）。
图5放疗前后影像学变化
巩固治疗
医院重组人血管内皮抑制素一线足周期治疗NSCLC临床试验发现，重组人血管内皮抑制素的足周期（≥4周期）应用表现出显著的生存增益，尤其在鳞癌（27.2个月）、EGFR野生型（31.7个月）或不清（19.5个月）的患者中更推荐长疗程应用，非鳞癌（22.5个月），65岁以上患者（31.7个月）足周期用药优势同样显著。并且，足周期应用，不会增加治疗相关严重副反应。
胸部根治性放疗后，评估持续PR，继续GP+重组人血管内皮抑制素化疗巩固2周期，后评估仍为维持PR。
随访
患者一线化放疗后无不适主诉，定期复查，无疾病进展，生活质量良好。年6月末次随访发现，左肺门病灶显示不清，呈治疗后改变（图6）。
图6末次随访检查
病史总结：患者为支气管镜检查确诊的左肺鳞癌患者，不可手术。年6月起给予GP+重组人血管内皮抑制素4个周期一线诱导化疗，PS评分由1分降为0分。继以胸部根治放疗66Gy/33f，评效持续PR。随后给予GP+重组人血管内皮抑制素2个周期巩固治疗，评效维持PR。随访至今（年6月），未出现疾病进展，生活治疗良好，PFS已达到26个月。
思考：重组人血管内皮抑制素与肺鳞癌个体化治疗这是一个遵循循证医学证据、治疗过程比较简单、效果较好的病例，通过这个病例，带给我们一些思考，这个患者的治疗效果如此之好，是个例还是适合于所有人群呢？我们在治疗的同时也在做临床观察，如何更好的实现个体化治疗，寻找重组人血管内皮抑制素治疗肺鳞癌的优势人群，是否有其独特的生物分子标志物指导临床？最后，毫无疑问，多学科及多种治疗方法的联合可使患者更加获益。
专家点评中国医院肿瘤科郑伟教授
此病例依照疾病发展、时间主脉，根据多学科会诊意见，应用重组人血管内皮抑制素与化疗方案联合使患者获益，以专业文献为基础，层层讨论、解析。病历叙述完整，诊疗经过、疗效分析、不良反应事件的监管、随访等详细、全面，且依从性好。每一层面的分析，以NCCN指南及《中国原发性肺癌诊疗规范（年版）》为基础，以新近文献、前沿知识为支撑。
基于该病例和临床研究，临床考虑确定这一类患者的治疗方案时应从全局出发，遵循使患者暴露于所有有效化疗和肿瘤抗血管生成靶向药物的原则，同时综合考虑生物标志物和联合化疗方案等，将重组人血管内皮抑制素应用于恰当的治疗中，可使患者通过治疗能够提高疗效，延迟疾病进展、提高生活质量、延长OS，从而使患者得到最大的治疗获益。
该患者应用重组人血管内皮抑制素联合化疗并未出现预期外的不良事件，患者耐受性良好，这在临床实践中证实了重组人血管内皮抑制素联合化疗可安全地为患者带来超越传统化疗的临床益处！
综上所述，该病例以临床诊疗为根本，以规范与指南为依据，以循证医学证据为依托，亦是医疗质量、水平内涵之所在，值得特别推荐！
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