大力加强结核感染与发病机理
及其实验室诊断技术的研究
贺文从赵雁林
近年，随着耐药结核分枝杆菌的产生、MTB与HIV双重感染的增加以及流动人口的增多，全球结核病疫情呈现明显的上升趋势。年，我国结核病的患者发病例数居全球当年总发病例数的第三位，仅次于印度和印度尼西亚，占全球总患者例数的10%，防治形势依旧严峻。而深入了解结核感染发生的条件及其演变规律对结核的有效防控至关重要。基于此，笔者从宏观和微观角度分别阐述了结核病的发病历程和发病机理，以期揭示结核感染的发生、发展、传播、转归，及其演变过程，为相关政策的制定和研究的开展提供依据。
着力加强结核感染与发病研究
结核病是由MTB引起的慢性呼吸道传染病，可累及全身多个器官，以肺部受累形成肺结核最为常见。人主要通过吸入带菌的飞沫核而引起感染，其他感染途径如消化道、皮肤、泌尿生殖系统等均较少见。易感者吸入带菌的飞沫核后，一般宿主会通过细胞介导的免疫反应来限制MTB的增殖和扩散。少量、毒力弱的MTB多能被人体免疫防御机制所杀灭而清除，仅当受大量毒力强的MTB侵袭而机体免疫力不足时，感染后才会发病，即为原发性肺结核。原发性肺结核多见于儿童，成人少见，包括原发综合征和胸内淋巴结结核。原发综合征的肺部原发灶好发于上叶下部和下叶上部。初次感染MTB时，由于早期特异性免疫力尚未形成，MTB沿引流淋巴管侵入肺门淋巴结，甚至有早期菌血症，形成播散病灶在其他脏器潜伏下来，成为日后肺外结核病的来源。大多数肺部原发病灶、淋巴管炎和淋巴结炎症状较轻并可自愈，少数由于机体免疫力明显低下或MTB毒力强、数量大及机体剧烈变态反应，发展为原发性肺结核。临床表现为发热、盗汗、咳嗽、食欲不振、体质量减轻等慢性消耗性疾病特征。
结核病的许多症状是宿主的免疫反应导致的，而非MTB的直接毒性作用。从临床症状可以得到如下结论，MTB成功感染需要3个阶段：（1）在巨噬细胞中成功繁殖；（2）MTB能够修饰宿主的免疫反应，使宿主能够控制但不能根除细菌；（3）能够在宿主中相对不活跃的持续存在而保留被激活的潜力。过去研究普遍认为，MTB一旦进入下呼吸道被肺泡巨噬细胞吞噬后，就会不可避免地形成“一旦感染，终生携带”的慢性感染结局。而Ewer等研究表明，在早期感染阶段，少部分人群可清除MTB，只有不到10%的感染者在初次感染后会出现明显的临床症状，而大多数人都可以通过细胞介导的免疫反应形成肉芽肿将感染局限化。MTB侵入人体后4～8周，身体组织对MTB及其代谢产物发生迟发型变态反应，局部出现炎性渗出，甚至干酪样坏死，常伴有发热、乏力及食欲减退等全身症状，此时结核菌素皮肤试验（TST）可呈阳性反应。在该生理状态下残留的少量MTB就形成了潜伏结核感染（latenttuberculosisinfection,LTBI）状态。潜伏感染者无明显结核病的临床症状体征，亦不会引起结核病的传播流行，但流行病学研究表明，潜伏感染者是活动性结核病发生的主要来源。其高危人群主要包括HIV感染者、接受免疫抑制治疗的患者以及患有慢性系统性疾病患者，包括终末期肾病、风湿性疾病、糖尿病等。
目前研究表明结核病的发生可大致分为两个阶段，第一阶段是LTBI，即MTB感染人体，不产生临床症状和体征，一般通过TST和(或)γ干扰素释放试验(IGRA)进行诊断；第二阶段是大约10%的LTBI患者会发展成活动性结核病，在HIV感染者中该比率可高达10%～15%，具体表现为MTB的痰培养或抗酸杆菌(AFB)涂片阳性，胸片特征性表现和结核病症状如持续咳痰、发热、体质量下降等。活动性结核病临床症状和影像学特征明显，且具有较强的传播能力，健康者可吸入其咳嗽或喷嚏的飞沫而引发新一轮的结核感染和流行。
作为以飞沫核传播为主的肺结核，MTB以气溶胶的形式进入肺泡后，巨噬细胞和树突状细胞可以分别通过固有吞噬受体和模式识别受体(PRRs)来识别MTB，进而刺激宿主的免疫应答。经处理的结核抗原由主要组织相容性复合体（majorhisto
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