潘茂杰，高会江，蒋志慧，等．基于倾向性评分匹配法的胸腔镜与开放袖式肺叶切除术近期与远期疗效比较[J]．中华外科杂志，，56（7）：-．
基于倾向性评分匹配法的胸腔镜与开放袖式肺叶切除术近期与远期疗效比较潘茂杰 高会江 王栋 刘奎 魏煜程
｛医院胸外科｝
蒋志慧
｛医院小儿普外科｝
支气管袖式肺叶切除术是可切除中心型肺癌的首选治疗方式，不但规避了解剖性肺叶切除等可能导致的肿瘤残留风险，也避免了全肺切除术后生活质量的明显下降[1,2]。长期以来，开放手术一直是袖式肺叶切除的标准手术方式；随着腔镜显像系统及手术器械的不断改进，胸腔镜辅助手术以其加速康复、减少肺功能损失等优点获得广泛应用[3]。Santambrogio等[4]于年报告首例胸腔镜袖式肺叶切除术以来，早期研究结果显示，胸腔镜与开放袖式肺叶切除手术的近期并发症发生率和远期生存率均无明显差异[5,6,7]。然而这些研究的样本量普遍较少，并且术式存在明显的选择偏倚，腔镜组患者肿瘤更小、分期更早；因此，胸腔镜在袖式肺叶切除中的应用仍存在较大争议[8]。我们采用倾向性评分匹配法对医院胸外科实施的胸腔镜或开放袖式肺叶切除术的中心型肺癌患者的近期与远期疗效进行回顾性分析，探讨胸腔镜袖式肺叶切除术在中心型肺癌治疗中应用的安全性与有效性。
资料与方法一、一般资料
本研究为回顾性研究。分析年1月至年9月医院胸外科施行支气管袖式肺叶切除术的中心型肺癌连续例患者资料，排除近1年内恶性肿瘤病史3例，胸腔镜中转开放手术2例，术前新辅助治疗2例，转移性肿瘤或良性肿瘤4例，最终有例患者纳入研究，其中胸腔镜袖式肺叶切除术(腔镜组)33例，开放袖式肺叶切除术(开放组)83例。利用倾向性评分匹配法对例患者进行匹配，共21对患者(42例)匹配成功。匹配前两组肿瘤最大径、pTNM分期、术前肺功能差异有统计学意义(表1)；匹配后两组资料有可比性(表2)。
二、研究方法
1．手术方法：患者均采用全身麻醉，双腔气管插管，术中健侧单肺通气。患者取健侧卧位、折刀位20°体位。腔镜组手术入路采用两孔或三孔法。根治性切除(R0)须符合以下条件：切缘阴性，包括支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织；系统性淋巴结清扫或采样至少6组，肺内3组，纵隔3组(需包括7区)；切除的最高淋巴结为阴性；淋巴结无结外侵犯。吻合方式均采用4－0聚丙烯线连续缝合支气管的后壁和前壁。根据吻合状况决定是否采用带蒂组织瓣覆盖吻合口，并不做强制覆盖和加固。术后拔除胸腔闭式引流管指征：引流液颜色清淡且连续2d引流量≤ml/d。
2．随访方法：采用电话或门诊方式进行随访。随访时间为术后1、3个月，此后每隔3个月随访1次至术后2年，术后2～5年每6个月随访1次，术后5年后每年随访1次。常规随访项目包括血常规、肿瘤标志物、胸部CT和纤维支气管镜，再根据患者症状和体征给予相应检查，如全身核素骨扫描、头颅CT或MRI等。
3．数据收集：采用AJCC第8版肺癌分期系统进行病理TNM分期。手术相关死亡定义为术后30d内死亡。术后并发症分为呼吸系统并发症和其他并发症；呼吸系统并发症又分为吻合口相关并发症和其他呼吸系统并发症，其中前者包括支气管胸膜瘘、支气管血管瘘、吻合口狭窄等，后者包括肺部感染、肺不张、胸腔积液、肺栓塞、术后持续漏气(术后≥7d仍有气体引出)等。其他并发症包括：乳糜胸、喉返神经麻痹、心房颤动、心力衰竭等。术后复发定义为：(1)局部复发，包括吻合口的肿瘤复发和同侧胸腔内(含同侧纵隔淋巴结、肺门淋巴结、肺叶等)的肿瘤复发；(2)远处复发，指肿瘤的远处(淋巴结/器官)转移。
三、统计学方法
采用SPSS22.0进行倾向性评分匹配及数据统计。正态分布定量资料以±s表示，组间比较根据方差是否齐采用t检验或t′检验；非正态分布定量资料用M(QR)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；分类资料用频数和百分比表示，无序分类资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验，有序分类资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。总体生存率、无病生存率非参数估计采用Kaplan－Meier法，生存曲线比较采用Log－rank检验。以P0.05为差异有统计学意义。
结果一、围手术期结果
倾向性评分匹配后，两组患者均获得R0切除。腔镜组1例患者为扩大袖式肺叶切除(双肺叶切除)；开放组6例患者为扩大袖式肺叶切除，包括4例相邻肺叶部分切除、1例双肺叶切除及1例上腔静脉成形。腔镜组的手术时间较开放组更长，但两组术中出血量无差异；腔镜组拔除引流管时间和术后住院时间短于开放组。两组患者N1、N2组淋巴结清扫站数、枚数及阳性枚数差异均无统计学意义(表3)。腔镜组无手术相关死亡，开放组发生1例手术相关死亡，于术后第12天死于大咯血。腔镜组和开放组发生术后吻合口相关并发症各1例，其他呼吸系统并发症11和12例，其他相关并发症各2例，组间差异均无统计学意义。
二、术后复发及生存状况
术后随访6～93个月，平均48.7个月。匹配后，腔镜组和开放组的3年总体生存率分别为80%和85%(P＝0.71)，3年无病生存率分别为76%和67%(P＝0.96)(图1，图2)。
讨论本研究倾向性评分匹配前，腔镜组与开放组袖式肺叶切除患者的基线特征存在明显差异，腔镜组患者的肿瘤最大径更小，TNM分期更早，开放组的肺功能更好。由于手术医生对袖式肺叶切除手术方式的选择存在明显偏倚，因此两组患者的上述基线特征具有明显差异，而通过匹配后，上述基线特征达到平衡。
手术时间和术中出血量是评价手术方式可行性的重要指标。Mahtabifard等[5]的研究结果显示，胸腔镜袖式肺叶切除术的平均手术时间为min(范围：90～min)，但其中非小细胞肺癌患者只占8/13。Zhou等[6]的研究结果也显示，腔镜组与开放组的手术时间差异有统计学意义[(±37)min比(±40)min]。我们的研究结果与之相似[(±74)min比(±59)min]。而在手术出血量方面，腔镜组患者并未显示出优势。但腔镜组患者的术后胸腔闭式引流时间及术后住院时间短于开放组，因此，在保证手术安全性的前提下，胸腔镜袖式肺叶切除手术可以一定程度上缩短患者住院时间，进而改善患者预后和减少治疗费用。
胸腔镜袖式肺叶切除术所需要的支气管吻合重建技术需要一定的经验积累和专门培训。开放手术是在三维视野下进行操作，吻合时可通过改变持针器的位置、角度及改变牵拉肺组织的位置和方向达到舒适、流畅的连续缝合，学习曲线较短。而胸腔镜手术是在二维视野下完成三维操作，对缝合技术的要求更高，并且持针器可调节的位置和角度远不如开放手术，牵拉改变肺组织方向也更困难，袖式肺叶切除术的学习曲线更长。根据本中心经验，我们建议胸腔镜下的支气管吻合技术和方法较开放手术需做相关调整：(1)聚丙烯线的应用：一方面聚丙烯线抗拉力更强，缝合完成后再收线可收得更紧，另一方面该线两端均带针，可从两个方向进行缝合，增加进针的位置和角度的选择范围；(2)连续缝合的应用：缝合完成后再收紧缝线，这样在缝合过程中支气管断端的暴露更好；(3)增加反针应用：这样可增加进针的位置和角度的选择范围；(4)针对不同肺叶的袖式切除，可采用不同的流程：多数袖式肺叶切除的支气管吻合，术者站在腹侧时，均可比较容易地按照先软骨部再膜部的缝合顺序完成吻合，这样有利于调整针距使管径不同的两个支气管更加匹配，减少漏气；左肺上叶的袖式切除，术者站在腹侧时，膜部位于术者的远端，软骨部位于术者的近端，可从肺门前方缝合软骨部后将缝针从左肺动脉干下递到肺门后方，从肺门后方完成膜部的吻合；(5)吻合完毕后漏气的处理。如漏气处暴露不好，不建议腔镜下修补，必要时应拆除缝线重新吻合或中转开放下修补。本研究中腔镜组的手术时间明显长于开放手术，我们考虑主要是由于腔镜入组患者均为本单位早期施行的胸腔镜袖式肺叶切除手术，学习曲线尚未完成所致，而通过对胸腔镜袖式肺叶切除术的系统学习，本中心近期施行的胸腔镜与开放手术时间已经没有统计学差异。
袖式肺叶切除术后的主要并发症包括肺炎、肺不张及吻合口相关并发症[7]。吻合口相关并发症会严重影响患者的预后，甚至导致死亡。早期研究结果显示：吻合口裂开和(或)支气管胸膜瘘的发生率为0～6.9%，吻合口狭窄发生率为0～18.1%，支气管血管瘘的发生率为0～2.0%[7,9,10,11,12,13]。由于尚缺乏大样本腔镜袖式肺叶切除术的相关研究，关于腔镜袖式肺叶切除的吻合口相关并发症尚无有效的统计学数据。我们的研究结果显示，腔镜组与开放组各有1例患者发生吻合口相关并发症，其他呼吸系统并发症和其他相关并发症两组无差异，提示胸腔镜袖式肺叶切除术是安全的。
Okada等[14]的研究结果显示，淋巴结转移状态是影响袖式肺叶切除术后远期效果的最重要因素。Yildizeli等[7]的研究结果显示，袖式肺叶切除术后远期生存效果的独立预后因素为淋巴结转移状态(N0～1比N2)和肿瘤pTNM分期(Ⅰ～Ⅱ期比Ⅲ期)。8年，Watanabe等[15]的研究结果显示，腔镜组与开放组清扫的总淋巴结站数和枚数、纵隔淋巴结站数和枚数均无差异。同样，来自美国外科肿瘤学会的大型随机对照临床试验的结果显示，腔镜肺叶切除与开放肺叶切除在淋巴结清扫方面无明显差异[16]。本研究结果也与之类似，两组患者在淋巴结清扫站数、枚数及阳性淋巴结枚数等方面差异均无统计学意义。
匹配后，两组患者的3年无病生存率和总体生存率均无明显差异，提示在部分围手术期指标获益的同时，胸腔镜袖式肺叶切除术在不增加围手术期风险的情况下可以获得与开放组相似的肿瘤学结果和长期生存率。尽管胸腔镜手术时间较长，但通过系统科学的训练可逐步缩短。有相关手术经验的中心可以将胸腔镜袖式肺叶切除术作为可切除中心型肺癌治疗的可选择术式之一。
本研究未能充分评估患者的围手术期肺功能情况，尤其是患者术后肺功能指标的变化；此外，匹配方法只能匹配均衡可观测变量，对潜在的未知因素对观察终点造成的偏倚无法纠正，从而降低了研究的验证效能。因此，未来需要开展多中心的随机对照研究来进一步探究胸腔镜袖式肺叶切除术的安全性及有效性，明确最适宜的手术指征，以期让更多的中心型肺癌患者从胸腔镜术式中获益，减少患者的围手术期风险，降低家庭和社会的经济负担，进而最终改善肺癌患者的预后。
（参考文献略）
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