我国约有50%肺腺癌患者EGFR驱动基因突变为阳性，靶向治疗药物大大改善和延长了这部分患者的生活质量和生存期。随着各项研究的进展，靶向联合治疗、术后靶向辅助治疗等新的治疗方案为患者带来了更多希望。
大咖开讲线上会议邀请全国肺癌领域的首席专家，在线讨论肺癌治疗领域的热点话题。今天，就让我医院呼吸与危重症医学科的张力主任、内医院呼吸与危重症医学科的高俊珍医院胸部肿瘤中心的秦建文主任一起，聊一聊EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的全程管理。
张力教授
医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士研究生导师、知名教授年，作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖”年，荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖”获得中国药促会，年“独墅湖杯”医药创新“最具影响力药物临床研究领军人物奖”多次获得院医疗成果奖《InterdisciplinarySciences:ComputationalLifeSciences》副主编（SCI1.46）中华医学会肺癌学组成员CACA肿瘤微环境专委会常务委员中国交叉科学学会委员中国呼吸杂志第六届编辑委员会委员中国肺癌杂志编辑委员会委员国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员中华医学会《中华临床医师杂志（电子版）》专家委员会中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员高俊珍教授
内医院呼吸与危重症医学科主任医师、研究生导师内蒙古医学会结核分会常委内蒙古医学会呼吸分会常委内蒙古抗癌协会肺癌专业委员会委员内蒙古抗癌协会化疗专业委员会委员内蒙古抗癌协会肿瘤生物免疫治疗专委会常委全国呼吸科肺癌协作组委员中国早期肺癌诊治协作组委员中国肺癌防治联盟全程管理委员会委员全国基层肺癌诊治能力提升项目（“爱肺”计划）专家工作组成员中国康复医学会呼吸康复专业委员会重症康复学组委员中国老年保健协会肿瘤风险评估与系统干预专业委员会康复学组常委北京肿瘤防治研究会常委主持省部级科研课题9项，参编著作和教材6部及核心期刊发表论文多篇秦建文教授
医院胸部肿瘤中心副主任、医学博士、呼吸与危重症科主任医师中囯控制吸烟协会控烟与肺癌防治专业委员会委员北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理委员会委员天津市中医药学会养生康复专业委员会常务委员呼吸科在肺癌诊疗上的优势及肺癌亚专科的发展
张力：呼吸科是治疗肺癌的主力军。首先，肺癌患者首诊在呼吸科的概率较高。其次，对于诊断来说，呼吸科是最主要的，肺癌的影像学表现的诊断要点及鉴别诊断是呼吸科医生比较擅长的。此外，呼吸科医生熟练地掌握着气管镜检查等技术，对于病理标本的获取和诊断也具有更大的优势。
高俊珍：近年来，靶向治疗在肺癌的治疗中取得了突破性的进展。靶向治疗具有高效低毒的特点，显著改善了驱动基因阳性NSCLC患者的生存时间和生活质量。基因检测是开展精准靶向治疗的前提与基础，其中，组织活检是优先的，呼吸科医生在获取组织标本上具有技术优势。肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁着人民的生命健康。因此，肺癌亚专科逐渐成为呼吸科重要的发展方向，不仅培养了一大批的专科人才，也为广大肺癌患者带来了更大的生存获益。
秦建文：过去的十年间肺癌的诊疗取得了突飞猛进的发展，呼吸科医生在肺癌诊疗中的作用也越来越大。首先，肺癌患者出现呼吸道症状时，往往先去到呼吸科门诊。因此，呼吸科医生可以在疾病的较早期阶段明确诊断。其次，对于肺癌患者的全程管理和并发症的处理，如胸腔积液、心包积液、危及生命的急性并发症等，呼吸科医生也具有得天独厚的优势。
奥希替尼是EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线优选治疗方案张力：奥希替尼是目前国内首个且唯一一个获批用于一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的三代EGFR-TKI。现有的临床数据表明，三代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效优于一代/二代EGFR-TKI。因此，只要经济条件允许，都应该将三代EGFR-TKI作为一线优选的治疗方案。此外，对于伴随脑转移的患者，三代EGFR-TKI在预防和控制患者脑转移事件的发生风险方面展现出了明显的优势，是一线优选的治疗药物。对于肿瘤负荷较大的患者，一代/二代EGFR-TKI治疗后二线能够接受治疗的机会较小，一线治疗应该优先选择三代EGFR-TKI。三代EGFR-TKI治疗具有更长的无进展生存时间，患者经历的疾病进展风险更小，对于患者的心理状态有积极作用。
高俊珍：基于临床试验和真实世界研究的数据，三代EGFR-TKI奥希替尼是EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线优选治疗方案。首先，疗效方面，FLAURA研究结果表明，一线奥希替尼较吉非替尼/厄洛替尼治疗显著延长患者的中位PFS，18.9个月vs.10.2个月（HR=0.46，P0.）；显著延长患者的中位OS，38.6个月vs.31.8个月（HR=0.，P=0.）。其次，脑转移是EGFR突变阳性NSCLC的常见并发症，是患者死亡的主要原因之一。奥希替尼在预防和控制脑转移上具有显著优势，这对于改善患者的生存时间和生活质量至关重要。再次，安全性方面，综合分析现有的临床试验数据，二代EGFR-TKI的毒副反应相对较严重，而奥希替尼较一代/二代EGFR-TKI的耐受性更好。最后，目前NCCN指南、欧洲ESMO指南、泛亚ESMO指南、日本肺癌诊疗指南、CSCO非小细胞肺癌指南，均强烈推荐奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗。
秦建文：对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC的一线治疗选择需要考虑多种因素。对于经济条件允许的患者，优先考虑奥希替尼一线治疗。此外，基于成本效益原则，对于伴随CNS转移的患者，奥希替尼也是优选的一线治疗方案。再者，对于体力状态评分较差、脏器储备功能不佳的患者，奥希替尼因毒副反应较轻应作为一线优选方案。
联合治疗的研究探索不断，临床治疗中是否考虑EGFR-TKI联合用药？如何选择联合方案？
张力：抗血管生成药物联合EGFR-TKI可以进一步提高疗效，是较为理想的联合治疗方案。但静脉输注的抗血管生成药物需要患者返院使用，而口服的抗血管生成药物会带来额外的不良反应，因此患者的接受度不高。因此在临床实际工作中，更常应用EGFR-TKI单药一线治疗。对于EGFR-TKI单药疗效不佳或临床及实验室指标提示EGFR-TKI可能出现耐药的患者，与患者充分沟通后考虑加入抗血管生成药物。相对来说，EGFR-TKI联合化疗的适宜人群更窄，需要考虑到患者的年龄、脏器储备功能、体力状态评分和心理等因素。
高俊珍：从理论上来讲，EGFR-TKI联合化疗可能具有协同效应。NEJ研究表明，培美曲塞及卡铂与吉非替尼联合使用时，与单独使吉非替尼相比，PFS和OS均有改善。但联合治疗组的毒副作用较多，可能影响到治疗选择。FLAURA-2研究探索了奥希替尼单药和奥希替尼联合培美曲塞治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的疗效与安全性，结果值得期待。抗血管生成对于肿瘤的治疗十分重要，EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的研究也在不断地推进。NEJ研究中，贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的中位PFS达到16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月（HR=0.；P=0.）。年ASCO大会报导的NEJ研究的最终生存分析结果显示，两组的中位OS分别为50.7个月vs.46.2个月，差异无统计学意义（HR=1.00）。RELAY研究结果表明，厄洛替尼联合雷莫芦单抗对比厄洛替尼单药显著延长患者的PFS，中位PFS分别为19.4个月vs.12.4个月（HR=0.;P＜0.0）。年ASCO大会报导了雷莫芦单抗联合吉非替尼一线治疗东亚EGFR突变NSCLC的探索性RELAY+研究结果，1年的PFS率为65%，ORR为70.7%，DCR为98.8%。年ASCO大会公布了奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究结果，在年8月至年5月期间，Ⅱ期研究共入组49例患者。数据截止至年4月15日，入组的49例患者均可以进行疗效评估，ORR为80%，1年PFS率为76%，1年OS率为91%。所有可评估脑转移病灶的患者均获得CNSPR。而且联合治疗具有良好的耐受性，在停用奥希替尼后药物毒性可逆。奥希替尼联合贝伐单抗治疗的全球多中心Ⅲ期研究EA研究也在计划开展中。
秦建文：目前，EGFR-TKI联合治疗的研究正在如火如荼的开展之中。目前，指南中对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗方案I级推荐均为单药EGFR-TKI，而EGFR-TKI联合治疗为II级推荐。联合治疗方案的选择需要根据现有的临床研究数据和患者的个体化情况综合考虑。如果患者的PS评分偏低，不建议联合化疗。如果患者合并心脑血管疾病、出血倾向、胃肠道穿孔或溃疡等疾病，联合抗血管生成治疗时需慎重。明确联合治疗方案的优势人群十分重要，还需要进一步的探索。
EGFR突变阳性的NSCLC患者的术后辅助治疗方案选择
张力：现有的临床研究数据表明，针对驱动基因阳性的NSCLC，术后辅助靶向治疗较化疗的生存获益更优。因此，对于EGFR突变阳性的NSCLC，术后辅助治疗可能优先考虑EGFR-TKI靶向治疗。
高俊珍：化疗是经典的术后辅助治疗方案。随着靶向治疗的出现，术后辅助靶向治疗成为了临床研究的热点和方向。年ASCO年会上报道的ADAURA研究结果表明，奥希替尼用于辅助治疗，在Ⅱ期与ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。随着时间的推移，两组3年的DFS率相差超过50%。奥希替尼等EGFR-TKI类药物辅助治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者的具有确切的疗效和良好的安全性，随着进一步数据的发表，期待术后辅助靶向治疗写进指南。
秦建文：ADJUVANT研究结果表明，对于EGFR突变阳性肺癌术后患者，使用吉非替尼作为辅助治疗较化疗可显著延长DFS约10个月(28.7个月vs.18.0个月)。年ASCO年会上，报道了ADJUVANT研究的OS结果，术后辅助靶向治疗组的OS达75.5个月，而化疗组为62.8个月，两者无统计学差异，可能是因为术后接受化疗的EGFR突变患者，在化疗方案之后可以接受靶向药物交叉治疗。然而，我们仍然可以从这项研究中观察到术后辅助靶向治疗潜在的OS获益和生活质量的提高。因此，靶向治疗具有成为驱动基因阳性的NSCLC术后标准辅助治疗方案的潜力。
奥希替尼一线治疗的耐药机制和耐药后的治疗方案选择
张力：针对三代EGFR-TKI一线治疗耐药后的治疗已经出现了很多的选择。针对耐药突变的相应的靶向抑制剂、化疗、抗血管生成治疗以及免疫治疗在部分患者中取得了初步的阳性结果。基础研究表明，对于EGFR突变阳性的患者，接受EGFR-TKI疾病出现进展后，再次检测发现免疫治疗相关的生物标志物出现上调的趋势，可能提示免疫治疗在EGFR突变阳性NSCLC的后线治疗中是可行的。
高俊珍：奥希替尼一线治疗耐药后如何选择治疗方案，首先应当明确其耐药机制。FLAURA研究中，对使用奥希替尼一线治疗后发生耐药的患者(N=91)进行基因检测分析显示，没有获得性EGFRTM突变，最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFRCS突变（7%）。其余还有PIK3CA（7%）、HER2扩增/突变（3%）、BRAFVE（3%）、KRAS（3%）、SPTBN1-ALK（1%）及细胞周期基因改变等等。对于EGFRCS突变，EGFR-cMET双特异性抗体JNJ和新药JNJ显示出初步的阳性结果。此外，一代EGFR-TKI对del19/CS以及LR/CS突变型激酶仍有抑制力，可成为一线奥希替尼耐药后的治疗选择。针对MET扩增，奥希替尼联合沃利替尼是可选的治疗方案。对于HER2扩增、KRAS突变、PI3K通路激活等，也可选择针对性的靶向治疗。如果没有新的药物可用，化疗和免疫治疗是一种可行的选择。奥希替尼一线治疗取得了优异的生存结果，目前针对奥希替尼一线治疗耐药后的选择也很多，为患者带来了进一步的生存获益。
秦建文：奥希替尼一线使用发生耐药后，首先需要进行再次基因检测以明确耐药后基因的变化。组织活检是优先的，如果不能获取组织，血液检测也是可行的。一代/二代EGFR-TKI耐药后约50%的患者出现TM，而奥希替尼一线治疗最常见的耐药机制包括MET扩增及EGFRCS突变。临床可根据不同的耐药机制选择相应的靶向治疗，如果没有明确的靶向药物可选，化疗也是可选的策略。针对奥希替尼一线治疗耐药后的新的治疗药物不断地涌现，因此奥希替尼的一线优选治疗地位是十分明确的。
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