晚期肺癌患者是否需要多次基因检测？一代和三代EGFR-TKI疗效可以通过基因检测预测吗？免疫治疗对EGFR突变检测是否存在影响？对此，医院肿瘤内科的常建华教授为大家分享一例患者从确诊到四线治疗的全过程，为这些问题带来观点分享。
患者基本信息
患者为67岁女性，否认主动吸烟，但有长期被动吸烟史，既往无特殊病史，但其父亲因胰腺癌去世。
年04月体检胸部CT平扫：右肺多个小结节。
年04月16日PET/CT：右下肺结节，18F-脱氧葡萄糖（FDG）代谢增高，恶性肿瘤可能；双肺多发病灶考虑转移瘤；纵膈淋巴结、左髂骨转移可能；左侧胸腔少量积液；脑MRI未见明确占位。
病理诊断：cT1N2M1c，IVb期腺癌（双肺、胸膜、骨转移），PS评分1分。
一线治疗：标准化疗PFS为6个月
基于该患者可取组织量较少且急于治疗，所以未对该患者进行基因检测，一线治疗使用了标准化疗，培美曲塞联合顺铂（AP）进行治疗。年05月21日至年07月28日四个疗程AP治疗的疗效评估为疾病稳定（SD）。年08月21日至年11月20日，使用培美曲塞单药维持治疗四个疗程后，可见病灶具有进展趋势。
于年10月09日对患者进行外周血二代测序（NGS）检测，未见驱动基因。患者CT变化可见，年11月20日患者原发灶进展及右肺、胸膜产生新病灶。
图1患者一线治疗过程影像学变化
二线治疗：纳武利尤单抗治疗，PFS为4.2个月
经过了标准化疗的一线治疗以后，患者出现多处进展，年11月30日再次进行病理检测示：（右肺新病灶）低分化腺癌。由于患者组织太少，无法通过组织活检进行基因检测，年12月25日行左胸水细胞蜡块EGFR基因ARMS法检测：野生型。再次明确无驱动基因以后，对患者使用纳武利尤单抗免疫治疗8个疗程，最佳疗效评价为疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）为4.2个月。年05月23日CT结果示：出现脑、左肾上腺、腹膜后淋巴结等新病灶转移。
图2患者二线治疗影像学变化
此时出现EGFR突变，原因何在？
经过了二线治疗，患者于年05月20日进行了外周血循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）NGS检测，年05月29日的报告结果与以往的检测结果出现了差别，显示患者的EGFR19外显子缺失突变，丰度为19.6%，同时EGFR拷贝数增加，TP53CF突变、P13KCAQE突变等。对比此前的基因检测阴性结果，为何在二线免疫治疗后会出现EGFR突变阳性？
考虑原因有：
肿瘤负荷增加：二线治疗前转移病灶为右肺、胸膜、骨转移，二线治疗后出现了脑转移、腹膜后、腹腔、左肾上腺转移，肿瘤负荷增加后分泌入外周血中的ctDNA增加，故可被检测。
免疫治疗的克隆选择性：免疫治疗或许对EGFR野生型肿瘤细胞存在抑制作用。
免疫治疗促进了ctDNA的释放。
图3患者治疗经过及基因检测变化
一代EGFR-TKI使用仅5.2个月疾病出现进展，原因何在？
基于EGFR基因检测结果，为患者选择的三线治疗方案为厄洛替尼治疗，从年6月20日至年11月26日，最佳疗效评估为PR，PFS为5.2个月。
图4患者三线治疗影像学变化
一般而言，一代EGFR-TKI治疗驱动基因阳性患者的中位PFS集中在8～10个月，但这位患者只用药5个月左右便出现进展，究竟是什么原因？
研究显示，多重驱动基因突变患者对比单驱动基因突变的患者使用靶向药治疗的PFS显著更短，该项研究报导于年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上[1]。
该患者的诊疗过程提示，NGS平行多基因检测，呈现肿瘤变异全景，可准确预测靶向药物疗效。
图5多重驱动突变患者PFS显著更短
探索耐药后使用三代EGFR-TKI如何预测疗效
三线治疗4.2个月时，检测发现患者的EGFR突变丰度降至3.06%，此时发现TM耐药突变。三线治疗5.2个月肿瘤进展后，对患者采用三代EGFR-TKI治疗，患者自年12月20日起接受奥希替尼治疗，年05月09日因症状加重，临床判断出现疾病进展（PD）而停药，最佳疗效评估为SD，PFS为5个月。
图6四线治疗患者影像学变化
文献显示，一代EGFR-TKI耐药以后TM阳性患者使用三代EGFR-TKI的疗效与原发敏感突变相对丰度有关，该研究结果显示TM/EGFR敏感突变丰度比值＜0.5的患者，肿瘤较基线缩小程度显著小于比值＞0.5的患者[2]。
图7TM敏感突变丰度比值与疗效相关
NGS多基因平行监控，反映整体肿瘤负荷变化
总结患者的基因突变检测结果变化，患者在经过了二线的免疫治疗之后外周血ctDNA出现EGFR19外显子缺失突变，之后在三线治疗使用一代EGFR-TKI耐药后出现获得性的TM突变，在此之前存在原发性的PI3KCA突变。在四线治疗使用三代EGFR-TKI治疗后，EGFRTM丰度降至0，但PIK3CA等突变丰度上升，而在四线治疗出现进展后，患者产生了更为复杂的耐药机制，如MET扩增、KRAS突变等。
图8患者治疗经过及基因检测变化
在奥希替尼治疗后，基因检测结果发现EGFRTM丰度降至0，但患者的肿瘤依旧出现进展，原因为出现多条旁路激活。检测结果提示，对于患者的全程管理而言，仅跟踪主要驱动变异丰度变化并不能反映整体肿瘤负荷变化，需进行NGS多基因平行监控。
图9多种旁路突变激活
在该病例的治疗过程中，可得知患者全程基因检测结果始终呈动态变化趋势。在诊疗过程中进行全程的多基因平行监控对于患者预后的评估，以及制定更为合理的治疗方案具有重要指导意义。
随着基因检测技术的发展和推广以及新型靶向药的研发和上市，全面检测、动态监测可为患者提供精准治疗。
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仅供医疗专业人士参考
内容策划：郭青青
内容审核：雷双霞
题图来源：站酷海洛
参考资料：
[1].LancetOncol.Aug;12(8):-42
[2].MokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;(7):-.
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