肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是人类癌症相关死亡的最常见原因之一。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗迅速发展，显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗格局。替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，其在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的成功探索，填补了中国晚期肺癌临床治疗空白，为广大的中国肺癌患者带来了生存福祉。本期将分享2例NSCLC病例，替雷利珠单抗联合化疗及序贯单药维持治疗在一线治疗中均充分发挥缩瘤优势，为患者带来持久的生存获益。
（病例点评专家：董佑红教授；病例分享教授：魏明琴教授）
董佑红教授
硕士研究生导师副教授
湖北医药学院医院肿瘤科主任
襄阳市抗癌协会副理事长
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤热疗专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员
湖北省抗癌协会肿瘤分子标志及转化医学专业委员会常务委员
湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员
湖北省抗癌协会第七届理事会常务理事
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会常务委员
医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肿瘤临床研究协作组委员
魏明琴教授
湖北医药学院医院肿瘤科副主任医师
湖北省抗癌协会鼻咽癌专业委员会第四届委员会委员
湖北省抗癌协会委员
湖北省微循环学会肿瘤专业委员会委员
病例一病例一基本信息一般资料：患者男性，74岁，于年7月就诊。
主诉：左肺鳞癌术后6月余，左胸隐痛1周。
现病史：患者7个月前（年12月31日）因“咳嗽1月、咯血10天”发现左肺占位，就诊胸外科行支气管活检病理学提示肺鳞状细胞癌，并于年1月9日在全麻下行“胸腔镜下左下肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术+胸膜粘连松解术+胸膜固定术+左侧胸腔闭式引流术”，结合病理术后明确诊断为左肺鳞癌pT2bN0M0IIA期，手术及术后未行辅助治疗。现因“左胸隐痛”再次就诊。
既往史：高血压病史30年，血压最高/90mmHg，口服左旋氨氯地平控制血压；2型糖尿病病史15年，口服二甲双胍、阿卡波糖控制血糖；脑梗死病史5年，目前遗留右侧肢体活动无力；乙肝病史30余年。
体格检查：NRS评分0分，ECOGPS评分1分。Htcm，Wt67kg，BSA1.81m2。查体无明显阳性体征。
术后病理（年1月）：左下肺叶中央型中分化鳞状细胞癌伴坏死，肿瘤大小4cm×4.5cm。支气管切缘（距肿瘤1.8cm）及胸膜均未见癌累及。未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。第7组淋巴结8枚、第10组淋巴结4枚、第11组淋巴结8枚及支气管旁淋巴结1枚均未见癌转移。免疫组化：癌细胞P40（+）、P63（+）、CK5/6（+）、P53（+）、TTF-1（-）、P16（-）、Ki-67阳性率40%。
胸部CT（年7月9日）：如图1-1所示，左下肺鳞癌术后改变，左侧胸膜肥厚、粘连，左侧少量胸腔积液；左肺多发结节灶，不除外转移；左侧胸膜多发转移瘤，局部肋骨受侵。
图1-1：治疗基线期（年7月9日）胸部CT
头部MRI、上腹部MR、颈部及锁骨上淋巴结彩超：未见明显转移性病变。
心脏彩超：升主动脉增宽，左房增大，LVEF54%。
左肺穿刺活检病理及免疫组化：左肺鳞状细胞癌，癌细胞P63+，TTF-1（-），CK7（+），Ki-67阳性率约80%；PD-L1表达（TPS与CPS法）：阴性。
图1-2：治疗基线期（年7月9日）病理所见
诊断：左肺鳞癌（pT2bN0M0IIA期）术后复发rTxN2M1(纵膈淋巴结、胸膜转移、肋骨转移)
病例一诊治经过第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：患者自年7月22日至年8月12日期间接受免疫联合化疗，具体方案为替雷利珠单抗mgd1+紫杉醇mgd1+卡铂mgd1，Q3W，共2个周期。
影像学及疗效评价：联合治疗2周期后（年9月2日）胸部CT复查与前片对比如图1-3所示，可见原发病灶缩小，但新出现肺部多发斑片影，考虑免疫性肺炎或假进展。
图1-3：左右分别为联合治疗前后胸部CT对比
第二阶段：化疗
治疗方案：患者因出现疑似免疫肺毒性，故停用免疫药物，自年9月4日至年9月28日期间接受单纯化疗，具体方案为紫杉醇mgd1+卡铂mgd1，Q3W，共2个周期。
影像学及疗效评价：化疗1周期后（年9月23日）与2周期后（年10月19日）胸部CT复查分别如图1-4所示，可见双肺片状影较前减轻。
图1-4：左右分别为化疗1周期及2周期后胸部CT
第三阶段：免疫治疗
治疗方案：患者自年10月22日起开始接受免疫单药维持治疗至今，具体方案为替雷利珠单抗mgd1，Q3W。
影像学及疗效评价：免疫维持治疗5周期后（年2月1日）胸部CT复查如图1-5所示，可见肺癌病灶缩小，疗效评价为PR。
图1-5：左右分别为系统治疗前后胸部CT对比
病例一总结本例患者在肺鳞癌癌根治术后未行辅助治疗，半年后因“左胸隐痛”来诊，经检查发现患者肿瘤复发并已出现多发转移，诊断为左肺鳞癌（pT2bN0M0IIA期）术后复发rTxN2M1（纵膈淋巴结、胸膜转移、肋骨转移）。患者一线经替雷利珠单抗联合化疗治疗2个周期后复查发现肺部多发斑片影，疑似为免疫肺毒性，故停用免疫药物，并调整治疗方案为单纯化疗，2周期后斑片影改善并再次启动替雷利珠单抗免疫维持治疗（5周期），患者在单纯化疗及后续的免疫单药维持治疗中，肿瘤病灶持续缩小，疗效持续PR，且未再出现明显免疫治疗相关不良反应，患者目前仍继续免疫单药维持治疗及密切随访中。
病例二病例二基本信息一般资料：患者男性，70岁，于年5月就诊。
主诉：后背痛1月余，发现肺占位伴多发骨转移20余天。
体格检查：ECOGPS评分1分。右上肺呼吸音稍低，余未见明显阳性体征。
胸部CT（年5月7日）：如图2-1所示，右上肺病灶大小约为6.9cm×6.4cm，增强呈边缘强化明显，邻近肋骨骨质破坏，周围间质性改变；纵膈及右肺门见数个稍大淋巴结影，双侧少量胸腔积液。
图2-1：基线期（年5月7日）胸部CT
脊柱MRI（年4月）：颈胸腰骶椎及附件、髂骨广泛转移。
头部及腹部MRI检查：未见明显转移灶。
右上肺穿刺活检（年4月15日）：右上肺分化差的癌，结合免疫组化表型，符合鳞状细胞癌。免疫组化：癌细胞P63（+），P40（+），CK5/6（-），TTF-1（-），NapsinA（-），CK20（-），Villin（-），Ki-67高增殖，D2-40（+），如图2-2所示。
图2-2：基线期（年4月15日）病理所见
基因检测：TP53pGlyVal（ES）突变阳性，ALK、BRAF、EGFR、ROI、RET等突变均阴性。
诊断：右上肺鳞癌cT4N0M1IV期
病例二诊治经过第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：患者年5月11日至年7月29日期间接受免疫联合化疗，具体方案为替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂，Q3W。
影像学及疗效评价：联合治疗3周期后胸部CT（年7月27日）右肺上叶肿块较前稍显缩小，骨转移灶较前无明显变化，疗效评价PR；4周期后胸部CT（年8月24日）右上肺肿块影较前略微增大，见空洞形成，病灶周围新发斑片状影考虑阻塞性炎症，考虑假性进展不能完全除外，CT动态变化如图2-3所示；5周期后胸部CT（年9月18日）右上肺肿块影较前略微增大，病灶周围新发斑片状影范围较前明显增大；CT动态变化如图2-4所示。
图2-3：从左至右分别为治疗前、3周期及4周期治疗后胸部CT对比
图2-4：左右分别为联合治疗4、5周期后胸部CT对比
为明确原发病灶周围新发病灶性质，年9月22日再次行新发病灶穿刺活检见肺腺癌，发生病理转化。病理报告（年9月25日）：右上肺NSCLC，倾向肺腺癌，免疫组化：癌细胞CK7（+），TTF-1（-），NapsinA（+）,P63（-），P40（-），CK5/6（-），Ki-67（阳性率＜5%），如图2-5所示。基因检测未见敏感突变，PD-L1表达阴性。
图2-5：6周期联合治后病理所见
第二阶段：新方案免疫联合化疗
治疗方案：患者自年10月17日起更改治疗方案为替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂方案化疗。
影像学及疗效评价：新联合治疗方案2周期（年12月3日）及6周期后（年2月6日）胸部CT复查可见右肺病灶范围明显缩小，动态变化如图2-6所示，疗效评价为PR（接近CR）。
图2-6：从左至右分别为新联合方案治疗前、2周期及6周期治疗后胸部CT对比
第三阶段：免疫单药维持治疗
治疗方案：患者自年2月8日开始免疫单药维持治疗，具体方案为替雷利珠单抗mgd1，Q3W，现已完成2个周期治疗，仍在密切随访中。
病例二总结本例患者老年男性，因“后背疼痛”就诊，结合胸部CT及病理结果明确诊断为右上肺鳞癌cT4N0M1IV期，驱动基因阴性，ECOGPS评分1分。经患者充分知情同意后，一线予患者“替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂”方案治疗，3周期后右肺上叶肿块较前稍显缩小，骨转移灶较前无明显变化，疗效评价PR，但后续的2周期治疗中患者病灶呈增大趋势，再次行病灶穿刺活检病理结果提示右上肺腺癌，行全基因检测未见敏感突变，PD-L1表达阴性。由于发生病理转化，将治疗方案调整为“替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂”，后续动态复查胸部CT见右肺病灶持续缩小，疗效评价已接近CR，患者现已调整为替雷利珠单抗单药维持治疗并在密切随访之中。
专家点评肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤及人类癌症相关死亡的最常见原因之一。据报道，年肺癌占所有癌症相关死亡人数的18.4%[1]。根据病理学类型，肺癌可分为NSCLC和小细胞肺癌（SCLC），前者约占85%[2]。由于肿瘤进展迅速、前期症状不典型，很多肺癌患者确诊时已处于晚期。既往，针对NSCLC的治疗多集中在肿瘤细胞本身，外科手术、化疗、放射治疗等是常用的NSCLC治疗策略，但NSCLC患者的5年生存率仍然偏低[3]。
免疫治疗主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用，新近对于肿瘤及肿瘤微环境（TME）之间相互作用的深入认识，赋予了免疫治疗新的契机，也为NSCLC的治疗带来了革命性的进展，其中以程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂治疗取得的突破性进展最具代表性，从晚期肺癌的二线治疗到一线治疗、从单药治疗到联合治疗、从晚期非鳞状NSCLC到晚期肺鳞癌，循证医学证据的不断积累与扩展，不断刷新晚期NSCLC的生存获益，丰富晚期NSCLC的治疗选择。
肺鳞癌是NSCLC的常见亚型之一，约占全部肺癌的25%-30%[4]。由于肺鳞癌多表现为中央型肿瘤、高龄、诊断时分期晚、合并症较多等，使其治疗充满挑战；与此同时，由于肺鳞癌常见驱动基因如EGFR突变和ALK基因重排的发生率较低，因此仅有少数肺鳞癌患者有机会从靶向靶向治疗之中获益；但也正因肺鳞癌基因突变复杂，反而成为可能从免疫治疗获益的优势人群。KEYNOTE-研究[5]的成功探索，奠定了免疫联合化疗方案治疗晚期肺鳞癌的一线治疗地位，现已成为国内外指南一致推荐的晚期肺鳞癌标准一线治疗方案，但后续的IMpower、Checkmate研究却并未发现免疫联合化疗方案能为肺鳞癌患者带来生存时间（OS）的延长，正因如此，免疫联合化疗一线治疗肺鳞癌方案的继续深入探索，更具实践价值。
替雷利珠单抗的RATIONALE研究是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗的Ⅲ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇（白紫）和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期（ⅢB/Ⅳ期）鳞状NSCLC的疗效和安全性，该研究数据曾先后亮相于年ASCO、ESMO、CSCO及NACLC等多个全球顶级肿瘤学术大会，近期该研究的最新研究结果于国际著名临床肿瘤期刊JAMAONCOLOGY（影响因子24.8）发表[6]，以大样本中国患者数据确证了替雷利珠单抗联合化疗的疗效及安全性显著优于单纯化疗方案。
根据该研究结果，替雷利珠单抗联合化疗方案对比传统化疗，能够显著提升患者无进展生存时间（PFS，7.6个月/7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR，72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DoR，8.2/8.6个月vs4.2个月）。替雷利珠单抗联合紫杉与白紫组分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。亚组分析进一步发现，无论患者年龄、性别、ECOGPS评分、吸烟状态、肿瘤分期、是否伴肝转移及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗均能显著延长患者PFS，大大拓宽了受益人群范围。
本篇分享的病例一患者，肺癌根治术后未行辅助治疗，半年后出现肺癌复发伴多发转移，驱动基因及PD-L1表达均阴性，考虑到免疫联合化疗方案的协同增效作用，综合考虑多种PD-1单抗的疗效证据、药物可及性，以及对于肺切除这种高危、耐受性差患者的用药安全性，予患者选择了替雷利珠单抗联合化疗方案，但患者还是在治疗2周期后出现了新发肺部多发斑片，因疑似免疫肺毒性故暂停了免疫治疗，后续的2周期单纯化疗期间，患者肺部新发斑片影逐渐改善、病灶缩小。考虑替雷利珠单抗单药治疗的良好疗效，予患者再次调整为替雷利珠单抗单药维持治疗，患者再次启动免疫治疗后未再出现免疫相关不良反应，病灶持续缩小，应答持久，达到了疗效PR，且患者有望在后续的治疗中获得更好的疗效获益。
相比病例一患者，病例二的诊疗经过则更有戏剧性，患者是一位既往体健的老年男性，因“后背疼痛”诊断为右上肺鳞癌，初诊时即处于肺鳞癌IV期，出现了多发骨转移，因同样缺乏明确的驱动基因且PD-L1阴性，综合评估后予一线应用了“替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂”方案治疗，患者在2周期后疗效达PR，但却在后期的该方案治疗中病灶逐渐增大，这一现象并不能完全用“假性进展”解释，在此情况下，予患者复查病理提示肺腺癌，结合RATIONALE研究中替雷利珠单抗联合化疗展现出的持久抗肿瘤作用，予患者调整为“替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂”方案，患者的病灶很快得到了有效控制。纵观病例二患者的治疗经过，患者肺鳞癌治疗过程出现了肺腺癌转化，替雷利珠单抗联合化疗在治疗全程均缩瘤迅速、明显，为患者带来了可靠疗效及持久应答作用。
上文中所提到的RATIONALE研究[7]是替雷利珠单抗联合铂类与培美曲塞对比单纯化疗一线治疗ⅢB或Ⅳ期非鳞状NSCLC有效性和安全性的Ⅲ期临床研究，研究聚焦于中国的晚期非鳞状NSCLC患者，研究结果显示，相比单纯化疗，联合方案可显著改善患者的mPFS（9.7月vs7.6月），具有更高的ORR（57%）和更长的DoR（8.5个月）。
替雷利珠单抗独特的结构优化和机制优势是前期一系列成功探索的有力保障，也是未来更广阔临床前景的坚实基础与信心。作为目前唯一成功对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗[8-9]，替雷利珠单抗Fc段独特改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势共同铸就了强大的临床疗效和良好的安全性。
无论鳞状还是非鳞状NSCLC，替雷利珠单抗联合化疗方案均取得了突破性进展，改变了我国晚期NSCLC的治疗格局，也正是基于RATIONALE和研究的成功探索，替雷利珠单抗一线治疗晚期肺鳞癌新适应症已在国内获批，其也是目前唯一有肺鳞癌适应症的国内自主研发的PD-1单抗，与此同时，替雷利珠单抗的非鳞状NSCLC一线治疗适应症也获批在即。更值得一提的是，替雷利珠单抗仍在积极拓展肺癌领域治疗布局，涵盖肺癌不同病例类型及治疗的不同阶段，期待未来更多的数据公布，也期待替雷利珠单抗能够充分施展临床潜力，为更多患者提供更优的免疫治疗方案。
扫码
转载请注明：http://www.cbpxw.com/yfff/12603.html
